食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是中國常見的消化道腫瘤，其中局部晚期不可手術(shù)的患者預(yù)后較差。長期以來，根治性放化療（CRT）是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但5年生存率僅20%~40%，且易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/CTLA-4）為癌癥治療帶來了更為良好的生存獲益，但將其與根治性放化療聯(lián)合用于食管癌的療效和安全性仍需持續(xù)探索。QL1706是抗PD-1/CTLA-4組合抗體，通過創(chuàng)新技術(shù)對(duì)CTLA-4抗體的重鏈進(jìn)行改造，降低了CTLA-4抗體的毒副作用，同時(shí)保持高表達(dá)、易純化、高活性、高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。

近期，QL1706-IIT-02結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》子刊

eClinicalMedicine

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eClinicalMedicine

QL1706-IIT-02是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、由研究者發(fā)起的2期臨床試驗(yàn)。研究納入39例不可手術(shù)的Ⅲ-IVA期食管鱗狀細(xì)胞癌患者，所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)根治性放化療（放療劑量50.4 Gy/28次，聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療），并同步使用QL1706（5 mg/kg，每3周一次，持續(xù)最多1年）。

最終有20例患者完成完整治療，停止治療的主要原因是疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是PFS，結(jié)果顯示，中位隨訪21.1個(gè)月時(shí)，中位PFS為14.8個(gè)月。次要研究終點(diǎn)結(jié)果也令人滿意， 1年P(guān)FS率和1年OS率分別為58.6%和84.6%；中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟；ORR為84.6%；緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.7個(gè)月，疾病控制率（DCR）達(dá)100%。文章指出，本次研究PFS數(shù)據(jù)較單純根治性放化療歷史數(shù)據(jù)顯示出數(shù)值上的改善（既往其他試驗(yàn)中位PFS約9.4~9.7個(gè)月）。

安全性方面，所有患者均出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，其中89.7%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），如淋巴細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。未觀察到≥3級(jí)放射性食管炎或放射性肺炎。

此外，研究還提出幾項(xiàng)預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物：

• PD-L1綜合陽性評(píng)分（CPS）≥1分與更長的PFS相關(guān)（HR=0.37，

  P

  =0.036）；

• 高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與更長的PFS相關(guān)（HR=0.24，

  P

  =0.0066），而

  TNRC18、CAMSAP3、CARMIL2

  ZFHX4

  基因突變與較差PFS（HR=6.40，

  P

  =0.0002）及OS（HR=6.45，

  P

  =0.0020）相關(guān)；

• 基線血漿中腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)蛋白（TWEAK）和Fas配體（FASLG）水平較高則與PFS和OS呈正相關(guān)（均

  P

  ＜0.05）。

注：TWEAK和FASLG均為腫瘤壞死因子超家族成員，在腫瘤進(jìn)展中起到一定作用

總之，在局部晚期食管鱗癌患者中，QL1706聯(lián)合根治性放化療的一線治療方案展現(xiàn)出可探索的療效且耐受性良好。PD-L1綜合陽性評(píng)分、腫瘤突變負(fù)荷、

TNRC18/CAMSAP3/CARMIL2/ZFHX4

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Zhang, Wencheng et al.Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) combined definitive chemoradiotherapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (QL1706-IIT-02): a single arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine, Volume 92, 103758

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