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MEK抑制劑為NF1-PN患兒提供治療選擇。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約1/3000。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，可引發(fā)一系列臨床癥狀，致殘、致畸率較高，同時(shí)存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者生命健康[1]。NF1-PN作為一種進(jìn)展性疾病，目前手術(shù)切除仍是主要治療方法，但由于PN沿主要神經(jīng)干生長(zhǎng)、延伸及發(fā)展，且常涉及多個(gè)神經(jīng)和神經(jīng)叢，缺乏包膜，與周圍組織邊界不清，具有局部侵襲性的特征[2]，不同部位的腫瘤手術(shù)難度不同，手術(shù)難以完成根治，術(shù)后易復(fù)發(fā)[3]。中國(guó)PROMISE研究顯示，接受手術(shù)治療的NF1-PN患者中，術(shù)后中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅23.33個(gè)月。超過(guò)50%部分切除的患者在2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，50%完全切除的患者也在4年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[4]。

近年來(lái)MEK抑制劑為NF1-PN患者提供了更多治療選擇。多項(xiàng)真實(shí)世界研究及病例研究為MEK抑制劑在臨床實(shí)踐中治療NF1-PN患者的有效性和安全性提供了參考。

多個(gè)國(guó)家臨床實(shí)踐及病例報(bào)告療效數(shù)據(jù)

• 中國(guó)首例司美替尼治療17歲NF1伴PN二次感染變異不可手術(shù)患兒的病例研究，司美替尼治療6個(gè)月后，患者報(bào)告頸部腫塊完全消退。手臂腫塊變小變軟，下肢結(jié)節(jié)數(shù)量亦有所減少（圖1）[5]。安全性方面，患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)（表現(xiàn)為便秘）和輕度面部痤瘡。

圖1 患兒司美替尼治療前后MRI成像比較，提示治療后雙側(cè)大腿結(jié)節(jié)數(shù)量較治療前減少

A和B：治療前；C和D：治療6個(gè)月后

• 成都市婦女兒童中心醫(yī)院王智教授團(tuán)隊(duì)在2025全球神經(jīng)纖維瘤病（NF）大會(huì)上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界研究[6]，旨在評(píng)估司美替尼在中國(guó)西部不可手術(shù)且伴有癥狀NF1-PN兒童患者中的臨床療效與安全性。該研究共納入17例不可手術(shù)的兒童患者，其中治療組10例患兒接受司美替尼（25mg/m2 BID）聯(lián)合常規(guī)隨訪，對(duì)照組7例患兒僅臨床觀察，治療時(shí)長(zhǎng)為12個(gè)月。研究結(jié)果顯示，治療組PN體積平均縮小28.6%，最大瘤灶縮小達(dá)33%，對(duì)照組無(wú)變化。安全性方面，治療組出現(xiàn)2例輕度腹瀉和1例皮疹，均未導(dǎo)致停藥，對(duì)照組未發(fā)生藥物相關(guān)不良事件。由于樣本量有限及隨訪時(shí)間較短，未來(lái)還需開(kāi)展更大規(guī)模研究和長(zhǎng)期隨訪研究，以明確持續(xù)療效并優(yōu)化治療策略。

• 美國(guó)一項(xiàng)納入9例無(wú)法手術(shù)且伴有癥狀、平均年齡14歲（4~18）NF1-PN患兒的前瞻性病例研究[7]結(jié)果顯示，司美替尼平均治療12個(gè)月時(shí)，患兒94%的目標(biāo)PN體積縮小超過(guò)20%。隨訪期間無(wú)腫瘤生長(zhǎng)情況。安全性上出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，可以通過(guò)對(duì)癥治療管理。美國(guó)另一例4歲NF1伴左眼眶PN不可手術(shù)的患兒，司美替尼治療后眼眶MRI檢查提示腫瘤體積縮小，患眼最佳矯正視力從20/50提升至20/20-，相對(duì)眼球突出度由4mm降至2mm（圖2）[8]。該患者治療期間出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，根據(jù)FDA給藥劑量指南減量司美替尼后皮疹消退。

圖2 患兒司美替尼治療前后眼部對(duì)比圖

A：治療前；B：治療后2個(gè)月；C：治療后7個(gè)月；D：治療后1年

• 伊拉克一例9歲無(wú)法手術(shù)且伴有癥狀的NF1-PN患兒，接受司美替尼治療9個(gè)月后，腫瘤體積從246.72cm3降至168.69cm3，縮小31.63%，但停藥6個(gè)月后患兒腫瘤體積增至272.97cm3，超過(guò)治療前基線水平[9]?；純和Ｋ幒竽[瘤再生長(zhǎng)表明，NF1-PN是進(jìn)展性疾病，持續(xù)用藥對(duì)病情的長(zhǎng)期控制至關(guān)重要。

• 中國(guó)一項(xiàng)納入4例無(wú)法手術(shù)且伴有癥狀NF1-PN患兒（年齡3~11歲）的觀察性研究[10]結(jié)果顯示，司美替尼治療15個(gè)月時(shí)，1例患兒PN體積減少，其余3例輕微縮?。?例患兒咖啡牛奶斑（CALM）顏色明顯變淺，褪色率最高達(dá)99%（圖1），平均約61%；4例患兒生活質(zhì)量評(píng)分均有提升。4例患者出現(xiàn)了可耐受的皮膚不良反應(yīng)，并在對(duì)癥治療后消退。

圖3 患兒2接受司美替尼治療前后的咖啡牛奶斑對(duì)比圖

A：治療前；B：治療后15個(gè)月

大樣本研究司美替尼治療NF1-PN兒童患者的基線特征與展望

PEDIA研究[11]針對(duì)無(wú)法手術(shù)的NF1-PN兒童患者使用司美替尼治療的有效性和安全性進(jìn)行了基線特征分析。該研究共納入207例接受司美替尼治療的患兒，其中55.9%為男性（n=124），中位年齡為9歲，99%的患者存在CALM，每例患者PN的平均數(shù)量為3.2個(gè)，PN最常見(jiàn)部位為軀干、頭部及四肢，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是疼痛。共97名患兒有PN相關(guān)疾病史，包括感染和侵染（11.6%），代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙（11.1%）、肝功能異常（9.2%），眼部疾?。?.7%）和其他疾病。此外，有31.4%的患兒曾接受過(guò)手術(shù)治療，1%的患兒接受過(guò)藥物治療（包括博來(lái)霉素和傳統(tǒng)草藥治療各1例），0.5%的患兒接受過(guò)放療。期待后續(xù)發(fā)布該研究關(guān)于司美替尼在真實(shí)世界中治療無(wú)法手術(shù)NF1-PN兒童患者的有效性與安全性的最終數(shù)據(jù)。

蘆沃美替尼治療NF1-PN兒童患者的臨床研究

一項(xiàng)于今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上發(fā)布單中心前瞻性中期研究[12]報(bào)告報(bào)道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性。該研究共納入19例無(wú)法手術(shù)患者，平均年齡為94.8個(gè)月（30~191個(gè)月），經(jīng)蘆沃美替尼治療后隨訪8個(gè)月（2~14個(gè)月），79%（15/19）的患者顯示目標(biāo)PN呈縮小趨勢(shì)，瘤體中位體積減少29.9%，8例患者的腫瘤體積縮小達(dá)20%（29.9%~59.6%），1例患者因病情進(jìn)展停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例患者未達(dá)到“腫瘤縮小20%”的目標(biāo)（5%~18.6%）。安全性方面，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白蛋白降低（11例）、無(wú)癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例）等，1例患者出現(xiàn)了新發(fā)腫瘤。

結(jié)論

NF1-PN是一種進(jìn)展性疾病，患者因手術(shù)根治難、復(fù)發(fā)率高，存在迫切的臨床治療需求，而靶向藥物為其提供了新的治療選擇。多項(xiàng)研究為此類治療在真實(shí)世界中的使用提供了參考信息。

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審批編碼：CN-175330 過(guò)期日期：2026-04-19