撰文 | 商周

在十九世紀(jì)，生命科學(xué)領(lǐng)域劃時代的發(fā)現(xiàn)不斷涌現(xiàn)，其中之一就是病原微生物學(xué)的誕生。從此之后，科學(xué)界對感染性疾病的認(rèn)知走上了正軌，并逐漸找到了相應(yīng)的對策，從而使人類的平均壽命得到了極大的提高。

病原微生物學(xué)的誕生，兩個人的貢獻(xiàn)居功至偉：一個是為這一學(xué)科提出理論基礎(chǔ)——疾病細(xì)菌說——的法國科學(xué)家路易·巴斯德，另一個是首次鑒定出病原微生物——炭疽桿菌——的德國科學(xué)家羅伯特·科赫。

從成就上看，兩人的研究堪稱珠聯(lián)璧合；但在現(xiàn)實中，兩人卻幾乎沒有任何友誼，是純粹的宿敵。他們各自領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊——十九世紀(jì)病原微生物學(xué)的兩大重鎮(zhèn)——展開了激烈競爭，這種競爭反而推動了這一領(lǐng)域迅速走向繁榮。

01 相互貶低

出生于1843年的科赫比巴斯德小21歲，但這位“晚輩”對巴斯德的態(tài)度卻很難稱得上尊敬，甚至?xí)r常流露出不滿與不屑。1866年，科赫以優(yōu)異成績從哥廷根大學(xué)畢業(yè)，隨后短暫地在漢堡、朗根哈根、拉克維茨等地工作。普法戰(zhàn)爭期間，科赫志愿入伍，擔(dān)任軍隊外科醫(yī)生；戰(zhàn)爭結(jié)束后的1872年，他被任命為普魯士波森地區(qū)沃爾什滕小鎮(zhèn)的醫(yī)療官，并帶著妻子和四歲的女兒前去赴任。

在沃爾什滕小鎮(zhèn)，科赫的診所就設(shè)在自家住宅中。除了為當(dāng)?shù)鼐用窨床?，他還對危害當(dāng)?shù)匦竽翗I(yè)的炭疽病產(chǎn)生了濃厚興趣。他從患病動物身上采集血液和脾組織，從中分離細(xì)菌，并在體外進(jìn)行培養(yǎng)傳代，最終將連續(xù)培養(yǎng)了八代的細(xì)菌接種到小鼠體內(nèi)加以驗證。

通過這一“體外純化培養(yǎng)—體內(nèi)驗證”的方案，科赫鑒定出了導(dǎo)致炭疽病的病原體——炭疽桿菌。1876年，他發(fā)表了《基于炭疽桿菌發(fā)展史的炭疽病病因?qū)W研究》一文，宣告了第一個病原微生物的誕生。

這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)驗證了巴斯德在1861年提出的疾病細(xì)菌說，但巴斯德本人卻對這一實驗成果頗有微詞。

就在科赫團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)炭疽桿菌的同時，作為疾病細(xì)菌說提出者的巴斯德也開始調(diào)整研究方向，停止了此前關(guān)于蠶病、啤酒發(fā)酵和葡萄酒變酸的研究，轉(zhuǎn)而集中精力鑒定動物和人類傳染病的病原體。

他首先選擇的正是炭疽病。在巴斯德看來，科赫的研究并不完善：僅在體外培養(yǎng)八代，并不能排除是患病動物血液中的其他成分導(dǎo)致炭疽病。為了徹底證明這一點，巴斯德設(shè)計了一個新的實驗：將取自患炭疽病動物的血液進(jìn)行體外連續(xù)傳代稀釋培養(yǎng)。經(jīng)過幾十代傳代后，原始血液成分被極大稀釋，幾乎不可能再起作用，起作用的就只能是在培養(yǎng)中增殖的細(xì)菌。隨后，將這些培養(yǎng)得到的細(xì)菌注射到健康動物體內(nèi)，結(jié)果動物依然發(fā)病并死亡。

根據(jù)這些結(jié)果，巴斯德認(rèn)為他的實驗才精確地證明了炭疽桿菌的致病性。

這一實驗確實充分排除了血液中其他成分的可能性，但問題在于：科赫實際上已經(jīng)通過體外培養(yǎng)八代并在動物體內(nèi)驗證，證明了純化炭疽桿菌的致病性。因此，巴斯德所做的更多是一次“me too, me better”。

巴斯德（左）和科赫（右）在實驗室。圖源：維基百科

不只是巴斯德，科赫同樣也在貶低對方的研究。

1880年，巴斯德利用體外培養(yǎng)并處理病原體的方法，制備出了禽霍亂的減毒疫苗，這是人類歷史上的第一支減毒疫苗。由于減毒疫苗的策略可以推廣應(yīng)用于其他傳染病，這一發(fā)明為疫苗研發(fā)開辟了一條康莊大道。

然而，科赫卻對這一劃時代成果充滿懷疑。他認(rèn)為“減毒”這一概念模糊、不可測量，也缺乏穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)；同時，巴斯德并未證明這種減毒狀態(tài)的穩(wěn)定性，因此所謂“減毒”可能源于其他原因，例如實驗污染。一直高度重視實驗可重復(fù)性的科赫據(jù)此指責(zé)巴斯德的實驗“不可重復(fù)、不夠嚴(yán)謹(jǐn)”。

的確，巴斯德的一些實驗在當(dāng)時難以被重復(fù)，但這更多源于他卓越的實驗?zāi)芰?，而非實驗本身存在缺陷?/p>

后來，巴斯德又制備出了炭疽病減毒疫苗，并于1881年在普勒伊堡進(jìn)行公開試驗，一舉成名。對此，科赫再次提出質(zhì)疑，認(rèn)為巴斯德的疫苗并非其宣稱的“氧化減毒活菌”，而可能是化學(xué)處理或污染導(dǎo)致的不同菌株；他甚至暗示巴斯德對疫苗成分并不完全誠實，因為涉及科研的誠信，這已經(jīng)不再是正常的學(xué)術(shù)批評，已經(jīng)構(gòu)成了尖銳的質(zhì)疑。

02 正面交鋒

科赫的質(zhì)疑讓好勝的巴斯德極為不快，他希望像普勒伊堡試驗?zāi)菢?，通過公開試驗與證明自己。

1882年，柏林獸醫(yī)學(xué)院向巴斯德實驗室索要了一些炭疽病減毒疫苗，希望自行驗證效果。巴斯德派學(xué)生圖利爾攜帶疫苗前往，并提議在德國政府指定委員會的監(jiān)督下進(jìn)行公開實驗，但以科赫為代表的柏林方面對此并不感興趣。

也正是在這一年，科赫再次取得了震驚世界的發(fā)現(xiàn)——結(jié)核桿菌。1882年，他的團(tuán)隊鑒定出了導(dǎo)致肺結(jié)核的病原體，這是歷史上第一個被明確鑒定的人類疾病病原微生物?；谶@一研究，科赫和他的團(tuán)隊隨后提出了著名的“科赫法則”，直到今天仍被視為病原微生物鑒定的黃金準(zhǔn)則。

說服對手一直是巴斯德科學(xué)論戰(zhàn)的目標(biāo)。既然無法通過公開實驗終結(jié)爭論，他便期待與科赫面對面辯論。

1882年9月，日內(nèi)瓦國際衛(wèi)生大會邀請巴斯德和科赫這兩位行業(yè)翹楚同時參會，這是兩人的首次相見，也是兩人唯一的見面。

9月5日，巴斯德作了關(guān)于減毒疫苗的大會報告。當(dāng)他走進(jìn)座無虛席的會堂時，迎接他的是經(jīng)久不息的掌聲。臺下既有來自各國的醫(yī)生和科學(xué)家，也有慕名而來的市民和游客。年僅四十歲的科赫坐在臺下，面無表情地聆聽演講。

在回顧完自己的研究后，巴斯德話鋒一轉(zhuǎn)：

• “毫無疑問，我們擁有一種通用的減毒方法，并且對這些研究的未來充滿了希望。但是，無論已證明的真理多么明顯，它并不總是容易被人接受。我在法國和其他地方遇到過一些堅定的反對者……，請允許我從他們中選出一位，他的成就杰出得讓我們尤其關(guān)注，我指的是柏林的科赫博士?！?/li>

接下來巴斯德邀請科赫上臺，并表示他自己愿意回答科赫關(guān)于減毒疫苗的任何問題。面對這個突如其來的公開辯論，科赫采取了避讓的策略，登上講臺后的科赫并沒有提及任何關(guān)于疫苗的問題，而是表示愿意做出書面的討論。

這一反應(yīng)令巴斯德頗為失望。他再次提議由大會或科赫本人指定一個裁判委員會，在其監(jiān)督下進(jìn)行公開實驗，但依然未獲回應(yīng)。在巴斯德看來，對手的沉默等同于認(rèn)輸。他在會議期間寫給兒子的信中說：“所有的榮譽(yù)都屬于法國，這正是我所希望的?！?/p>

然而，科赫的沉默并非認(rèn)輸，而是因為減毒疫苗并非他熟悉的領(lǐng)域，他不愿在這一主題上倉促應(yīng)戰(zhàn)。盡管巴斯德宣布自己贏得了這場交鋒，但兩大團(tuán)隊的競爭仍在繼續(xù)。

一年后，他們迎來了真正的正面較量。

1883年，埃及爆發(fā)霍亂。對于當(dāng)時病原微生物學(xué)領(lǐng)域的兩大領(lǐng)軍團(tuán)隊而言，這是一次難得的鑒定霍亂病原體的機(jī)會。兩個團(tuán)隊分別代表各自國家前往埃及，目標(biāo)完全一致：找到霍亂的病原體。這不僅是一場科學(xué)考察，更是一場以國家名義展開的公開競爭。

由于身體原因，61歲的巴斯德已不適合長途旅行，他派出了三位得力門生：魯克斯、圖利爾以及諾卡德，三人于8月15日抵達(dá)埃及。德國研究小組幾乎同時到達(dá)，由年富力強(qiáng)的科赫親自率隊。

霍亂病原體的鑒定對雙方都是巨大挑戰(zhàn)?；魜y經(jīng)消化道傳播，而人類腸道內(nèi)本就存在大量細(xì)菌，使病原體分離異常困難；同時，霍亂弧菌并非在所有感染者身上都會致病，進(jìn)一步增加了鑒定難度。

更不幸的是，盡管巴斯德再三強(qiáng)調(diào)防護(hù)的重要性，事故仍然發(fā)生。9月19日，巴斯德收到魯克斯發(fā)來的電報：“圖利爾不幸感染霍亂，于亞歷山大港去世?！?/p>

埃及殖民政府為圖利爾舉行了隆重葬禮，前來致哀的除了法國人和當(dāng)?shù)孛癖?，還有德國科研小組?？坪占捌渲炙蛠砹藘蓚€花圈，并對魯克斯說：“這兩個花圈很簡陋，但它們是獻(xiàn)給勇敢者的桂冠?！?/p>

也只有在這一時刻，競爭暫時退居其次，彼此之間流露出尊敬與惺惺相惜。

由于圖利爾的去世，巴斯德小組提前返程?？坪請F(tuán)隊則繼續(xù)調(diào)查，并最終前往出現(xiàn)了霍亂疫情的印度。1884年1月，他們在印度成功分離出形態(tài)“略微彎曲、如逗號一般”的霍亂弧菌。

從結(jié)果來看，這場競爭的勝者是科赫，但在圖利爾犧牲的陰影下，沒有人愿意討論輸贏。

03 防治暗戰(zhàn)

科學(xué)研究的目的是應(yīng)用，對于病原微生物學(xué)來說更是如此，對人類傳染病的防治是病原微生物學(xué)的主要目標(biāo)之一。作為當(dāng)時行業(yè)翹楚的兩個團(tuán)隊，也在這一方向上展開了暗戰(zhàn)。

不過，這一次他們選擇了不同的疾病。

科赫選擇了肺結(jié)核。

科赫的選擇有著充分的理由。一方面，科赫本人就是肺結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)者，他通過體外培養(yǎng)—體內(nèi)驗證的方式，證明了它就是導(dǎo)致肺結(jié)核的病原體，這讓針對它的防治有的放矢。另一方面，肺結(jié)核是當(dāng)時最為流行的烈性傳染病之一，找到針對它的防治手段將為人類帶來巨大的福祉，也因此具有極高的必要性。

所以，無論是從可行性還是必要性的層面來看，這都是一個看上去很不錯的選擇。

巴斯德選擇了狂犬病。

這是一個在當(dāng)時看來讓人十分意外的選擇。一方面，對于狂犬病是否是一種由微生物導(dǎo)致的疾病，當(dāng)時也沒有明確答案，主要原因在于狂犬病毒在當(dāng)時既看不見、摸不著，又無法在體外培養(yǎng)。既然體外培養(yǎng)不可行，對它進(jìn)行減毒就更難上加難，另一方面，狂犬病的發(fā)病率非常低，例如在當(dāng)時的法國，每年因為狂犬病而死亡的人數(shù)只有幾百人左右，而且這一數(shù)字還可以通過一些簡單的公共措施——比如對瘋狗進(jìn)行管理——進(jìn)一步降低，實際上當(dāng)時的德國和奧地利正是這樣做的。

換句話說，巴斯德選擇了一個既不算重要、病因又不明確的疾病，無論從可行性還是必要性上看，都不是一個好的選擇。

但后來的事實證明，巴斯德的選擇偏偏是正確的。

科赫本人一直不認(rèn)同減毒疫苗，他的研究目的也不是開發(fā)疫苗去預(yù)防肺結(jié)核，而是去發(fā)現(xiàn)能夠用來治療肺結(jié)核的物質(zhì)。1890年，科赫的團(tuán)隊從結(jié)核桿菌的提取物中鑒定出了一種叫結(jié)核桿菌素的物質(zhì)，并宣稱它能被用來治療肺結(jié)核。但后來的臨床研究表明，這就是一個錯誤。

與之相反，巴斯德在減毒狂犬病疫苗上的研究成功了。

雖然在顯微鏡下無法看到狂犬病的病原體，也無法在體外培養(yǎng)它，但巴斯德始終堅信這種神秘病原微生物的存在。顯微鏡下觀察不到，巴斯德認(rèn)為可能是因為這種病原體太??；而無法在體外培養(yǎng)，他也找到了替代方案：體內(nèi)培養(yǎng)。這一方法在當(dāng)時極具創(chuàng)新性，后來也被證明是一項壯舉。

正是利用干燥后的感染狂犬病的兔子的脊髓，巴斯德發(fā)明了減毒的狂犬病疫苗，并在1885年7月成功地為一名被瘋狗咬傷的九歲小男孩約瑟夫·邁斯特進(jìn)行了接種。巴斯德為邁斯特實施的狂犬病疫苗接種試驗，讓人不禁聯(lián)想到英國醫(yī)生詹納在1796年為小男孩菲利普斯接種天花疫苗的故事。正如巴斯德自己所預(yù)言的那樣，這一成果成為十九世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一。

04 生生不息

巴斯德和科赫的競爭，實際上是兩個團(tuán)隊的比拼。值得一提的是，這兩個團(tuán)隊在風(fēng)格和特點上有著明顯不同。

科赫的團(tuán)隊人員更多，彼此之間在工作上也有著良好的溝通與協(xié)作，因此培養(yǎng)出了一大批病原微生物學(xué)領(lǐng)域的杰出人才。正是由于這種強(qiáng)調(diào)嚴(yán)謹(jǐn)性與可重復(fù)性的研究傳統(tǒng)，他們提出了凝聚集體智慧的“科赫法則”。

相比之下，巴斯德的團(tuán)隊成員相對較少，而且巴斯德本人很少與助手系統(tǒng)性地討論自己的研究思路，因此團(tuán)隊成果在很大程度上依賴于巴斯德個人近乎天才般的實驗?zāi)芰εc直覺。

狂犬病疫苗的發(fā)明，是巴斯德科學(xué)研究生涯中的最后一座高峰。1887年10月，由于病情惡化，巴斯德不得不從此告別科研一線。1895年9月28日，巴斯德在巴黎去世。

巴斯德的離世，也為他與科赫之間的直接競爭畫上了句號。但兩個學(xué)派之間的競爭卻并未因此停息。

1888年，法國巴黎成立了巴斯德研究所，這是世界上第一個醫(yī)學(xué)微生物學(xué)研究所，由巴斯德本人擔(dān)任所長，直至七年后去世。

1891年，柏林成立了皇家普魯士傳染病研究所，科赫作為創(chuàng)始所長在這里工作，直到1910年去世。1912年，為了紀(jì)念結(jié)核桿菌發(fā)現(xiàn)30周年，研究所更名為羅伯特-科赫研究所。

此后，巴斯德研究所逐漸走向國際化，在世界五大洲建立了三十多個研究機(jī)構(gòu)，形成了覆蓋全球的研究網(wǎng)絡(luò)。相比之下，羅伯特·科赫研究所并未進(jìn)行類似擴(kuò)張，至今仍主要作為德國聯(lián)邦政府下屬的疾病控制與預(yù)防機(jī)構(gòu)存在。

這兩個風(fēng)格迥異、發(fā)展路徑不同的機(jī)構(gòu)，仍將在競爭與傳承中繼續(xù)存在下去，并為人類健康不斷貢獻(xiàn)力量——正如當(dāng)年的巴斯德與科赫兩位科學(xué)巨人一樣。