近日，北京大學(xué)國際癌癥研究院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“Crotonate suppresses breast cancer metastasis and promotes immunotherapy response by inducing ACSS2-mediated EZH2-K348 crotonylation”的研究論文，本研究中，研究人員提出了一種抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。研究人員證明了巴豆酸促進(jìn) EZH2 的降解。巴豆酸的給藥通過巴豆酸 - 巴豆酰 - CoA - EZH2-K348cr 級(jí)聯(lián)反應(yīng)顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。相比之下，巴豆酸在抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移方面比 EZH2 抑制劑顯示出更好的阻斷效果。巴豆酸與抗 PD-L1抗體的組合增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞對(duì)免疫治療的反應(yīng)?？傊?，本研究結(jié)果表明，巴豆酸是一種有前景的抗癌藥物候選物，通過特異性誘導(dǎo) EZH2 降解來抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。

膳食纖維的衍生力量：短鏈脂肪酸如何重塑癌癥治療前景

01

丁酸是一種強(qiáng)效的 HDAC 抑制劑，已被證明可抑制癌性結(jié)腸細(xì)胞的增殖。此外，丁酸還能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移和乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。富含纖維的飲食可促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成，可能為治療雌激素受體陽性、內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者帶來臨床益處。最近，短鏈脂肪酸在非小細(xì)胞肺癌中被報(bào)道具有相反的作用。膳食中的乙酸鹽補(bǔ)充不僅會(huì)促進(jìn)腫瘤生長，還會(huì)減少 CD8+T 細(xì)胞浸潤。然而，對(duì)于一種研究較少的短鏈脂肪酸——巴豆酸在癌癥進(jìn)展中的作用，以及膳食補(bǔ)充巴豆酸能否作為一種有前景的預(yù)防或治療策略，目前仍知之甚少。

巴豆酸和巴豆酰輔酶A均能有效抑制乳腺癌細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移

02

為了探究 EZH2 硬脂?；欠裨谟仓峤閷?dǎo)的轉(zhuǎn)移調(diào)控中起關(guān)鍵作用，研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用了穩(wěn)定表達(dá) EZH2-WT 或 K348R 的 MDA-MB-231-Luc-D3H2LN 細(xì)胞。將細(xì)胞經(jīng)心內(nèi)接種到小鼠體內(nèi) 14 天后，給動(dòng)物分別施用巴豆酸和巴豆酰輔酶A。結(jié)果表明，與表達(dá) EZH2-K348R 的細(xì)胞相比，巴豆酸和巴豆酰輔酶A 均顯著抑制了表達(dá) EZH2-WT 細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，EZH2-K348cr 在很大程度上介導(dǎo)了硬脂酸對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑制作用。

巴豆酸和巴豆酰輔酶A在體內(nèi)抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

為了進(jìn)一步評(píng)估巴豆酸和巴豆酰輔酶A 的療效，研究人員將其抑制轉(zhuǎn)移的效果與一些表觀遺傳抑制劑進(jìn)行了比較。塔澤米斯他是一種首創(chuàng)的獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的口服 EZH2 抑制劑，用于治療濾泡性淋巴瘤和上皮樣肉瘤。替西他濱是一種臨床獲批的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，用于治療 T 細(xì)胞白血病和淋巴瘤。結(jié)果表明，巴豆酸和巴豆酰輔酶A 單獨(dú)使用時(shí)，其抗轉(zhuǎn)移效果均明顯優(yōu)于塔澤米斯他或替西他濱單獨(dú)使用的效果。然而，將巴豆酸或巴豆酰輔酶 A 與這些抑制劑結(jié)合使用，并未產(chǎn)生協(xié)同抗轉(zhuǎn)移效果?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了巴豆酸和巴豆酰輔酶 A 強(qiáng)大的抗轉(zhuǎn)移潛力。

結(jié)論

03

總之，本研究證明了巴豆酸在阻止乳腺癌轉(zhuǎn)移方面起著至關(guān)重要的作用。巴豆酸與抗 PD-L1 抗體聯(lián)合使用可促進(jìn)乳腺癌對(duì)免疫療法的反應(yīng)。因此，巴豆酸是乳腺癌治療中很有價(jià)值的候選藥物。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9892

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