談到癌癥免疫治療，人們很容易把注意力放在一個問題上：免疫細(xì)胞夠不夠“狠”。識別準(zhǔn)不準(zhǔn)、反應(yīng)快不快、殺傷力夠不夠強(qiáng)，幾乎成了衡量一項新技術(shù)的默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

但在真實的治療過程中，越來越多研究者意識到，問題往往出在更早的一步。有些免疫細(xì)胞并不是沒能力完成任務(wù)，而是根本沒有機(jī)會把任務(wù)做完。它們進(jìn)入人體之后，很快就被另一套系統(tǒng)盯上了。不是癌細(xì)胞，而是患者自己的免疫系統(tǒng)。只要被判斷為“外來者”，清除程序就會被迅速啟動，哪怕這些細(xì)胞本意是來幫忙的。

這種情況在工程化免疫細(xì)胞治療中并不少見，也正是許多療效難以穩(wěn)定復(fù)制的隱性原因。不是武器不好，而是還沒上戰(zhàn)場，就被請出了場外。麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院近期發(fā)表在《Nature Communications》上的一項研究，正是從這個被長期忽略的問題切入，試圖改變免疫治療的基本邏輯。

01.自然殺傷細(xì)胞，本來就不是“激進(jìn)路線”

在免疫系統(tǒng)中，自然殺傷細(xì)胞一直扮演著一種相對低調(diào)、卻不可或缺的角色。

它們不像某些免疫細(xì)胞那樣需要復(fù)雜的激活過程，也不會在體內(nèi)留下長期記憶。它們的工作方式更直接：發(fā)現(xiàn)異常，迅速處理，然后退出。這種特性讓自然殺傷細(xì)胞在安全性上具備天然優(yōu)勢。它們很少引發(fā)大規(guī)模免疫連鎖反應(yīng)，也不容易把局部問題擴(kuò)大成全身性炎癥。

▲新研究發(fā)現(xiàn)基因改造，使"自然殺手"細(xì)胞在摧毀癌細(xì)胞方面更有效

正因為如此，科學(xué)家才會嘗試為它們加裝更明確的識別能力，讓它們在保持原有節(jié)奏的同時，更精準(zhǔn)地鎖定癌細(xì)胞。這也是CAR-NK細(xì)胞出現(xiàn)的背景。但現(xiàn)實很快給出了限制條件。當(dāng)這些細(xì)胞來自健康供體時，它們幾乎不可避免地會被患者的免疫系統(tǒng)視為“非己”，并迅速清除。這并不是技術(shù)設(shè)計的問題，而是免疫系統(tǒng)運行方式本身決定的結(jié)果。

02.真正的突破，在于“少暴露身份”

這項新研究的思路，并沒有繼續(xù)在“如何更猛烈地攻擊癌細(xì)胞”上加碼，而是轉(zhuǎn)向了一個更基礎(chǔ)的問題：免疫系統(tǒng)是如何判斷“誰屬于這里”的？

研究團(tuán)隊注意到，供體來源的自然殺傷細(xì)胞之所以容易被清除，很大程度上是因為它們在進(jìn)入體內(nèi)時，過于清晰地暴露了“外來身份”。于是，一種看似克制、卻非常有效的策略被提出：讓這些細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的識別體系中，顯得不那么突兀。

通過基因?qū)用娴闹匦略O(shè)計，研究人員削弱了自然殺傷細(xì)胞容易觸發(fā)排斥反應(yīng)的身份信號，同時又為它們補(bǔ)充了維持功能穩(wěn)定的內(nèi)部支持。這種處理并不是讓細(xì)胞“躲起來”，而是讓它們在復(fù)雜的免疫環(huán)境中，更容易被“放行”。更重要的是，這種調(diào)整并沒有犧牲它們原本的殺傷效率，反而讓它們在執(zhí)行任務(wù)時更加持續(xù)。

03.在接近真實人體的環(huán)境中，效果開始顯現(xiàn)

為了驗證這種策略是否只是理論上的成立，研究團(tuán)隊選擇了一個要求極高的實驗環(huán)境。

他們使用了具有人類免疫系統(tǒng)特征的小鼠模型，并在體內(nèi)引入與人類淋巴瘤高度相似的腫瘤細(xì)胞。這意味著，工程化免疫細(xì)胞必須同時面對腫瘤壓力和完整的免疫監(jiān)控。結(jié)果非常清楚。經(jīng)過重新設(shè)計的自然殺傷細(xì)胞，在體內(nèi)穩(wěn)定存在了數(shù)周，并在這段時間里持續(xù)清除腫瘤細(xì)胞。腫瘤負(fù)擔(dān)顯著下降，而且沒有出現(xiàn)明顯的免疫失控現(xiàn)象。

相比之下，那些沒有進(jìn)行“身份適配”的細(xì)胞，很快就被宿主系統(tǒng)清除，治療隨之中斷。這個對比揭示了一個容易被忽視的事實：在免疫治療中，能否長期存在，本身就是療效的一部分。

04.當(dāng)免疫細(xì)胞不再被“提前清場”，治療邏輯開始改變

這項研究的意義，并不局限于某一種免疫細(xì)胞。

它真正推動的，是免疫治療思路的一次轉(zhuǎn)向。過去，細(xì)胞治療更像是高度定制的精細(xì)工程，流程復(fù)雜、時間漫長，也難以快速響應(yīng)病情變化。而當(dāng)免疫細(xì)胞具備了更好的適應(yīng)能力，“提前準(zhǔn)備、隨時可用”開始變得現(xiàn)實。對進(jìn)展迅速的血液腫瘤而言，這種節(jié)奏上的改變，往往意味著完全不同的治療窗口。

研究團(tuán)隊已經(jīng)在推進(jìn)進(jìn)一步的臨床合作，這表明，這一策略并非停留在實驗室層面。當(dāng)免疫治療開始認(rèn)真思考如何與人體系統(tǒng)長期共存，而不只是短暫爆發(fā)，整個領(lǐng)域才真正走向成熟。

自然殺傷細(xì)胞原本就擅長結(jié)束異?！，F(xiàn)在，它們終于有機(jī)會，在不被提前排斥的前提下，把這件事完成。

參考文獻(xiàn)：A new study identifies genetic modifications that make these immune cells, known as CAR-NK cells, more effective at destroying cancer cells；Anne Trafton | MIT News