撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

2025 年 8 月，西湖大學(xué)牽頭創(chuàng)立了一本新期刊——Vita，這是一本國(guó)際性開(kāi)放獲取（OA）期刊，由Cell Research前主編李黨生教授與中國(guó)科學(xué)院院士、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公教授共同擔(dān)任期刊主編。

Vita

目前，該期刊已上線(xiàn)了兩篇文章，包括一篇“專(zhuān)家觀點(diǎn)”（Expert Views）和一篇“前沿評(píng)論”（Cutting Edge）。

兒童癌癥是否存在一種共同的發(fā)病機(jī)制？

在這篇“專(zhuān)家觀點(diǎn)”中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院洪登禮教授、郭曉林研究員和上海兒童醫(yī)學(xué)中心朱華博士從發(fā)育生物學(xué)視角提出了兒童腫瘤的共同起源機(jī)制。

當(dāng)我們談到癌癥，通常會(huì)聯(lián)想到年齡增長(zhǎng)、環(huán)境因素或不良生活習(xí)慣。然而，對(duì)于兒童癌癥，這些因素卻難以解釋為何嬰幼兒會(huì)患上此類(lèi)疾病。

兒童癌癥與成人癌癥的本質(zhì)區(qū)別

兒童癌癥與成人癌癥有著根本性的不同。成人癌癥主要由衰老積累的基因突變驅(qū)動(dòng)，而兒童癌癥則與胚胎和早期產(chǎn)后發(fā)育密切相關(guān)。

這些惡性腫瘤主要影響造血系統(tǒng)（例如白血�。┖蜕窠�(jīng)系統(tǒng)（例如腦腫瘤）——這兩個(gè)系統(tǒng)正是在早期發(fā)育過(guò)程中最容易發(fā)生癌變的組織。

該文章提出，兒童癌癥可能存在著一個(gè)統(tǒng)一的發(fā)病機(jī)制。這一機(jī)制源于我們生命最初階段的發(fā)育過(guò)程。

發(fā)育中的脆弱時(shí)刻：當(dāng)“建設(shè)者”細(xì)胞失去保護(hù)

在胚胎發(fā)育過(guò)程中，組織形成細(xì)胞（TFC） 就像是身體各個(gè)器官的“建設(shè)者”。它們?cè)诓煌鞴匍g遷移，同時(shí)進(jìn)行增殖、分化和 DNA 復(fù)制等復(fù)雜過(guò)程。

關(guān)鍵問(wèn)題在于，這些細(xì)胞在進(jìn)行 DNA 復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄時(shí)，如同一條繁忙的流水線(xiàn)，如果兩者發(fā)生“碰撞”，就會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，引發(fā)初始突變。

正常情況下，發(fā)育中的微環(huán)境會(huì)提供精確調(diào)控，保護(hù)這些“建設(shè)者”細(xì)胞的基因組完整性。例如，在胎兒肝臟中，肝細(xì)胞通過(guò)分泌 fetuin-A 糖蛋白來(lái)保護(hù)造血干細(xì)胞。

然而，當(dāng)這種保護(hù)機(jī)制失效時(shí)，“建設(shè)者”細(xì)胞就容易積累突變，最終轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

為什么造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)最易受影響？

該文章指出，造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)雖然在功能上迥異，但在發(fā)育過(guò)程中卻有著驚人的相似性，這或許解釋了為何兒童癌癥偏好這兩個(gè)系統(tǒng)。

共同特征：

• 廣泛分布：血細(xì)胞遍布全身，神經(jīng)纖維支配各個(gè)器官

• 動(dòng)態(tài)遷移：干細(xì)胞需要在不同發(fā)育部位之間長(zhǎng)途遷徙

• 高度活躍：細(xì)胞增殖和分化過(guò)程極為頻繁

在造血系統(tǒng)中，造血干細(xì)胞在胎兒期需要經(jīng)歷從主動(dòng)脈-性腺-中腎區(qū)到胎盤(pán)，再到胎肝，最后到骨髓的復(fù)雜遷移過(guò)程。在胎肝階段早期，肝細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少，無(wú)法為快速增殖的造血干細(xì)胞提供足夠保護(hù)，從而使它們?nèi)菀资艿?DNA 損傷。

同樣，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，神經(jīng)干細(xì)胞從腦室區(qū)遷移到大腦皮層，或從小腦菱唇遷移形成小腦外部顆粒層，這些長(zhǎng)途跋涉的過(guò)程都使它們暴露在基因毒性應(yīng)激之下。

造血和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中 TFC 的遷移

從機(jī)制到預(yù)防：未來(lái)展望

該觀點(diǎn)最重要的意義在于，為兒童癌癥的預(yù)防提供了全新思路。

作者們此前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)胎盤(pán)遞送重組 fetuin-A 蛋白，可以糾正胎兒肝臟中的保護(hù)缺陷，降低白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

未來(lái)方向：

1. 識(shí)別其他器官中類(lèi)似的基因組保護(hù)機(jī)制；

2. 開(kāi)發(fā)能夠穿過(guò)胎盤(pán)或血腦屏障的保護(hù)性分子；

3. 建立針對(duì)高危孕婦的早期干預(yù)策略。

這意味著未來(lái)我們或許可以通過(guò)母體治療，在胎兒期就穩(wěn)定“建設(shè)者”細(xì)胞的基因組，從而預(yù)防兒童癌癥的發(fā)生。

兒童癌癥的發(fā)展機(jī)制及未來(lái)展望

這項(xiàng)研究首次提出了兒童癌癥的發(fā)育起源統(tǒng)一機(jī)制，將不同系統(tǒng)的兒童癌癥聯(lián)系在一起。理解發(fā)育過(guò)程中的“權(quán)衡取舍（即那些為保證正常發(fā)育功能而不得不承受的脆弱性），為我們提供了理解兒童癌癥起源的關(guān)鍵機(jī)制洞察。

血紅素缺乏會(huì)觸發(fā)銅死亡

在這篇“前沿評(píng)論”中，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授等評(píng)述了不久前Cell期刊發(fā)表了的一項(xiàng)關(guān)于銅死亡的研究成果。

這項(xiàng)研究揭示，急性髓系白血病（AML）依賴(lài)于血紅素生物合成受抑制，從而產(chǎn)生一種代謝脆弱性，引發(fā)銅依的銅死亡。這些發(fā)現(xiàn)重新定義了線(xiàn)粒體功能障礙和銅穩(wěn)態(tài)如何決定白血病細(xì)胞的命運(yùn)，并指出了新的治療機(jī)會(huì)。

在這項(xiàng)研究中，墨爾本大學(xué)的Lev M. Kats團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血紅素生物合成能力的抑制，會(huì)誘發(fā)急性髓系白血�。ˋML）的細(xì)胞中的銅積累，并激活銅死亡。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了銅死亡是一種真正的細(xì)胞死亡途徑，確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血�。ˋML）中很有前景的藥物靶點(diǎn)，抑制 HBE 可通過(guò)激活銅死亡來(lái)殺傷白血病細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。

血紅素生物合成抑制對(duì) AML 細(xì)胞命運(yùn)的影響

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)表于Cell的研究揭示了急性髓系白血�。ˋML）中一種隱藏的代謝依賴(lài)性，并確立了血紅素生物合成作為連接線(xiàn)粒體功能、銅穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的核心節(jié)點(diǎn)，這是對(duì)白血病代謝和細(xì)胞死亡的理解方面取得的重大進(jìn)展。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/1217837792865592187

https://www.vita-journal.com/vita/EN/1209854920452395328