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筆者一直想做一個關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）適應(yīng)癥的系統(tǒng)性梳理，SLE適應(yīng)癥筆者一直認為是一個很有意思的適應(yīng)癥，它在自身免疫病這個大類中屬于比較嚴重的一種：屬于全身性疾病，不僅是皮膚上表觀呈現(xiàn)出來的瘡疤，更對身體臟器有著嚴重的損害。

根據(jù)高光制藥的招股書，全球有SLE患者達到了810萬例（注，這個數(shù)據(jù)各來源之間有很大出入，范圍在340-810萬之間），其中我國患者達110萬例（這個數(shù)據(jù)各文獻間出入并不大），但是，似乎我國目前的維持治療藥物仍然是激素。

現(xiàn)在的矛盾是，SLE這個病癥源源不斷的好藥涌現(xiàn)與滲透率不一定打得進去的矛盾。本文也希望能剖析這個矛盾。

此外，2026年也是SLE治療領(lǐng)域的關(guān)鍵化年，多個全球注冊臨床結(jié)果將陸續(xù)揭曉，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvog、Alumis的TYK2抑制劑Envudacitinib、渤健的BDCA2單抗Litifilimab與UCB的無Fc抗CD40L藥物Dapirolizumab Pegol，以及BMY的TYK2抑制劑Sotykty。

01

SLE療法現(xiàn)狀

先看中國。中國SLE的臨床緩解率并不高。我國SLE患者疾病治療的臨床緩解率為2.47%，而國際報道的緩解率達22.9%。當(dāng)前，我國SLE患者的短期生存率基本與國際一致（5年可達94%），但長期生存率仍不容樂觀，呈斷崖式下跌，25~30年生存率僅為30%。

同時更有意思的是，中國患者使用糖皮質(zhì)激素緩解癥狀的比例遠高于歐美患者。我國有84.13%的SLE患者使用激素治療，而國際上SLE患者的激素使用率為42.6%。這就導(dǎo)致了長期使用糖皮質(zhì)激素副作用的增加，而這其中核心風(fēng)險就是免疫系統(tǒng)機能下降，從而導(dǎo)致機體容易受到感染。

有一組很有意思的數(shù)據(jù)對比，江蘇省風(fēng)濕病學(xué)會對江蘇省內(nèi)SLE住院患者的追蹤研究顯示，死亡患者有 25.9% 是由于感染引起，隨訪5年后，這一比例進一步提高至30.1%。同期，西方國家報道的SLE死因則主要為心血管疾病和腫瘤，與我國有著明顯的差異。

在藥物治療上，其實有一點是很出乎大家意料的，雖然我們給SLE講的創(chuàng)新藥故事各種天花亂墜，但是現(xiàn)在它日常維持治療，即在未發(fā)病或者說僅僅輕度發(fā)病的情況下，它用的藥很簡單：羥氯喹（不屬于糖皮質(zhì)激素，原為一種抗瘧疾藥物），這個不管是在中國還是在歐美都是一樣的。

目前國產(chǎn)羥氯喹片每個月治療費用在300-500元，取中位數(shù)400元，年治療費用即4800元，中國有110萬例SLE患者，羥氯喹片能夠覆蓋的市場假設(shè)占70%，那么這個市場就是36.96億元。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的維持治療市場大致如此。維持如果使用羥氯喹片的話年治療費用為4800元，那如果用生物制劑呢？代表性單抗貝利尤單抗的價格：120mg約3775元，200mg就是6292元，如果治療5個月，要花176000元左右。這也是為什么對于SLE適應(yīng)癥而言，生物制劑在國內(nèi)滲透如此困難。

而我們在之前已經(jīng)說明了，現(xiàn)在SLE市場的主要矛盾，就是到底在SLE發(fā)病較重時用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，還是用免疫調(diào)節(jié)劑或者生物制劑，典型的例如貝利尤單抗。2023年更新的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南已經(jīng)提到，要降低潑尼松龍的用量，“工作組決定將維持治療中每日潑尼松劑量的“可接受”閾值降低至最大5 mg/天，相比之下2019年的建議中為7.5 mg/天。理想情況下，可以將潑尼松龍僅作為SLE的“橋接治療”，類似于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（盡可能使用最低劑量，療程盡可能短），而完全停用GC是最佳目標(biāo)?！?/b>

在免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑之間的選擇或許是個重大難題。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫調(diào)節(jié)劑獲批早（美國1988年就獲批治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，硫唑嘌呤1967年獲批治療SLE），價格相對便宜。但靶向性不高，副作用大，這都是必須面對的問題。而貝利尤單抗于2011年上市，anifrolumab在2021年上市。關(guān)于生物制劑方面，上文所說的指南給出的意見是這樣的：“但大多數(shù)專家組成員一致認為，不應(yīng)強制要求患者在開始使用阿anifrolumab或貝利尤單抗之前必須先使用傳統(tǒng)免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）”，“這一表述的理由是，盡管生物制劑價格高得多，但已獲批準(zhǔn)的生物制劑已在高質(zhì)量的隨機對照試驗(RCT) 中證實了其療效，而傳統(tǒng)免疫抑制劑缺乏此類數(shù)據(jù)，目前仍主要依據(jù)風(fēng)濕病學(xué)家的長期臨床經(jīng)驗使用?！痹摻ㄗh獲得了84.6%的同意。

這就是我們需要面對的現(xiàn)狀，像硫唑嘌呤1967年FDA批準(zhǔn)治療SLE的藥物，壓根沒做三期臨床；像甲氨蝶呤也只批了RA的適應(yīng)癥，根本沒批SLE這一適應(yīng)癥，現(xiàn)在醫(yī)生嚴格來說用甲氨蝶呤都是off label用藥。而目前SLE治療上，需要的是已經(jīng)有臨床三期數(shù)據(jù)驗證的藥物，憑借著已經(jīng)確定性的臨床III期試驗，貝利尤單抗于十幾年前成為幾十年內(nèi)首度獲批的治療SLE的藥物。視野開闊一些去看，有三期臨床驗證的生物制劑去取代沒有三期臨床驗證的早期免疫調(diào)節(jié)劑，是大勢所趨。

02

市場大小

我們需要認識到一個問題，在自免疾病大類中，SLE這一疾病到底屬于哪一種？屬于寶藏性的攻克就能獲得相當(dāng)大適應(yīng)癥市場的疾病，還是說它在自免市場中被提及次數(shù)很多，只是因為它很難治，其實它的市場并不大？往前推一步來說，SLE的維持治療無論中國還是歐美都推薦用羥氯喹的情況下，我們現(xiàn)在做的生物制劑到底定位在SLE治療的什么階段。

我想這個問題上文已經(jīng)給出了答案，只有在發(fā)病，累及臟器時用得到。在這樣的情況下，生物制劑在SLE適應(yīng)癥有多大的市場，是否還有想象空間？在這點上，貝利尤單抗絕對是最有發(fā)言權(quán)的單抗，它2011年上市，上市足夠久，并且只獲批SLE一個適應(yīng)癥，絕對是最能代表生物制劑在SLE市場份額的單品。

情況如下圖所示，該單抗的銷售額從2020年的0.523億美元一路增長至2024年突破了20億美元。值得注意的是，該單抗在2019年時預(yù)測2020年會達到銷售峰值，但是直到現(xiàn)在仍然沒有達到銷售峰值，從這里我們可以推測，SLE市場其實需求端是在隨著生物制劑的市場教育而在不斷擴大且趨勢超出我們預(yù)期的，對這個市場悲觀是大可不必的，從貝利尤單抗連續(xù)13年的增長來看，SLE市場對生物制劑的需求還沒有完全飽和。

然后值得注意的是，貝利尤單抗的市場以美國市場為主，這里我們不能采用一般的估算方式，歐洲占美國的60%左右這樣去估算。隨便列舉幾個年份銷售數(shù)據(jù)，2019年美國市場銷售額占了總銷售額的87.27%，2021年美國市場銷售額占了總銷售額的83.18%，2023年美國市場銷售額同樣占了總銷售額的83%左右。從這個角度來說，美國之外其他地區(qū)的市場教育還處于遠遠不足的狀態(tài)，歐洲市場會在未來十年內(nèi)，在SLE適應(yīng)癥上為相關(guān)單品帶來第二增長曲線。

此外，anifrolumab在2021年被美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)治療SLE，其放量速度其實是相當(dāng)可觀的，anifrolumab在上市后第二年的銷售額就達到了4.7億美元，2023年沒披露，一些行業(yè)分析報告稱，2023年的年度數(shù)據(jù)為4.58億美元；2024年銷售額達到了4.74億美元，其中美國市場占比接近90%。這進一步佐證，哪怕到了2024年，生物制劑在美國之外都處于非常缺乏市場教育的狀態(tài)。anifrolumab的市場峰值預(yù)期將在2030年左右達到，被認為在10億美元左右。

從這個情況下，我們可以以代表單品貝利尤單抗，計算一下其在美國的滲透率，2023年其在美國的銷售額在15億美元左右，而貝利尤單抗給藥為每周一次，每次200mg，一般患者如果維持治療的話可以持續(xù)治療數(shù)年。年給藥劑量為400mg×4＋200mg×4×11=10.4g，其800mg價格為5000美元，，那年治療費用就是65000美元，這么算下來美國大約有2.31萬患者使用了該藥，2024年的數(shù)據(jù)是美國有20萬人左右患有SLE，那么按照比較保守的估測，貝伐尤單抗在美國的滲透率達到了11.55%。當(dāng)然，正常推測來看，用藥的患者肯定更多，因為肯定不是所有患者都是一年到頭都打藥，如果考慮相當(dāng)部分患者給藥周期小于一年患者無療效停藥的情況，那么滲透率會比11.55%明顯更高。

2025年，貝利尤單抗專利到期，接下來，是下一代藥物又一次迭代的拼殺。

03

雙抗迭代與范式轉(zhuǎn)換？

現(xiàn)在關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的市場情況，一方面是是融合蛋白（例如泰它西普）還有雙抗在想辦法迭代單抗。泰它西普在中國獲批很快，2021年即獲批，雖然生物制劑在美國之外的國家滲透情況不理想，但泰它西普的放量老實說還是中規(guī)中矩的，其2021年獲批該適應(yīng)癥，2022年銷售收入為3.3億元，2023年銷售收入為5.2億元，從生物制劑在SLE適應(yīng)癥滲透現(xiàn)狀來看，其實并不是很悲觀的數(shù)字（至少產(chǎn)品的市場驗證是沒問題的）。2024年它批了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一大適應(yīng)癥，今年又批下重癥肌無力適應(yīng)癥，將會打開放量的快車道。并且從券商的研報來看，券商們給泰它西普在國內(nèi)的銷售峰值拍的很高，根據(jù)浙商證券的研報，泰它西普在2032年的銷售額將達到49億元。

不過值得注意的是，Vor在海外臨床上只開了重癥肌無力和干燥綜合征兩個適應(yīng)癥，沒開SLE這個適應(yīng)癥。

而現(xiàn)在比較流行的趨勢還有TCE雙抗/三抗在自免領(lǐng)域的拓展，其中就包括SLE適應(yīng)癥。例如GSK在免疫領(lǐng)域為了對沖貝利尤單抗專利到期的影響，引進了恩沐生物的CMG1A46，靶向CD3，CD19和CD20，GSK方面宣布該藥將重點針對SLE和狼瘡性腎炎方向進行開發(fā)，這是全球首個進入臨床的抗 CD3/CD19/CD20 三抗候選產(chǎn)品。除此之外，小有名氣的專注TCE的biotech Candid Therapeutics從我國引進了多條TCE管線，也重點在自免領(lǐng)域進行開發(fā)。

除了TCE雙抗之外，還有宜明昂科另辟蹊徑的CD47×CD20雙抗，從目前發(fā)布的SLE初步數(shù)據(jù)來看，數(shù)據(jù)非常不錯。

小分子方面，目前deucravacitinib發(fā)布了治療SLE的臨床II期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)還不錯。BTK抑制劑方面，諾誠健華的奧布替尼在SLE適應(yīng)癥上已經(jīng)達到了臨床IIb期終點，即將開展三期臨床。

但是這些不管是雙抗還是小分子都在于，未來在SLE適應(yīng)癥上，是不是僅限于接下貝利尤單抗的市場。如果是這樣，那么貝利尤單抗生物類似藥的沖擊不容忽視，雙抗在SLE適應(yīng)癥上，能帶來怎樣的差異化療效？我們都沒看到臨床三期一錘定音的數(shù)據(jù)，還沒有答案。好處在于目前大部分的雙抗亦或是小分子都不是針對SLE一種適應(yīng)癥開發(fā)的，它們會拿下市場規(guī)模大很多的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

不過，SLE適應(yīng)癥會面臨CAR-T到來而范式轉(zhuǎn)換的一天嗎？CAR-T治療自免本來就是可以預(yù)見的趨勢，但是現(xiàn)在的問題是，至少在SLE領(lǐng)域，治病太便宜了，除非萬不得已，要不然沒必要用到CAR-T。貝利尤單抗我們算過，年治療費用最多65000美元，而CAR-T現(xiàn)在在美國動輒40萬美元以上。這還沒有考慮貝利尤單抗2025年后生物類似藥對市場的沖擊，根據(jù)數(shù)據(jù)，生物類似藥相較于原研藥初始降價幅度為30%左右，之后會持續(xù)降價50%以上。

那么CAR-T在這樣的價格面前，究竟哪來的競爭力，畢竟SLE真不是血液瘤?？峙轮挥械鹊絠n vivo CAR-T大規(guī)模應(yīng)用于自免疾病的那一天，CAR-T的價格打到現(xiàn)在的20%了，才能夠談競爭力。不過或許等到那一天，大部分的適應(yīng)癥的范式轉(zhuǎn)換都已經(jīng)到了吧。

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