慢性炎癥會(huì)促進(jìn)衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。盡管代謝干預(yù)可以調(diào)節(jié)炎癥，但代謝與炎癥之間的聯(lián)系機(jī)制仍不清楚。

細(xì)胞質(zhì)染色質(zhì)片段（CCF）通過(guò)cGAS-STING通路驅(qū)動(dòng)衰老和衰老過(guò)程中的慢性炎癥。然而，CCF比核孔大，它們?nèi)绾螐募?xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)仍未明確。

2026年1月16日，來(lái)自哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Metformin inhibits nuclear egress of chromatin fragments in senescence and aging”的文章

該研究發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)片段可以通過(guò)核外轉(zhuǎn)運(yùn)離開(kāi)細(xì)胞核，抑制關(guān)鍵的核外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如ESCRT-III或Torsin復(fù)合物，可將染色質(zhì)片段滯留在核膜上，從而抑制cGAS-STING的激活和衰老相關(guān)的炎癥。

值得指出的是，葡萄糖限制或二甲雙胍可通過(guò)AMPK依賴性磷酸化和自噬降解ESCRT-III組分ALIX來(lái)抑制CCF的形成。

研究人員首先他探究了染色質(zhì)片段如何從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，發(fā)現(xiàn)ESCRT-III復(fù)合物介導(dǎo)了該過(guò)程，通過(guò)核外轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，將大型復(fù)合物穿梭于核膜之間。

為了使 ESCRT-III 復(fù)合物失活，研究人員破壞了CHMP4B和PDCD6IP基因，它們分別編碼膜裂解因子 CHMP4B 和調(diào)控組分 ALIX，二者均是 ESCRT-III 活性所必需的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除 CHMP4B 或 ALIX 基因，會(huì)導(dǎo)致電離輻射誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中 CCF 的胞質(zhì)定位受損，并伴有染色質(zhì)片段在核膜泡處的積累。

飲食和代謝干預(yù)正被研究作為緩解衰老過(guò)程中慢性炎癥的策略。雖然CCF在介導(dǎo)慢性炎癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但其與代謝干預(yù)的聯(lián)系仍不明確。為了探究這種關(guān)系，研究人員探究了營(yíng)養(yǎng)限制是否會(huì)影響參與染色質(zhì)片段核輸出的蛋白質(zhì)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葡萄糖限制顯著下調(diào)了ALIX蛋白水平。在對(duì)照細(xì)胞和電離輻射或依托泊苷誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中均觀察到葡萄糖限制導(dǎo)致的ALIX蛋白水平降低，表明葡萄糖可用性對(duì)ALIX蛋白的調(diào)控是一種普遍機(jī)制。

AMPK是能量應(yīng)激的關(guān)鍵傳感器，在低葡萄糖條件下被激活，本研究發(fā)現(xiàn)AMPK 在介導(dǎo) ALIX 下調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。接下來(lái)，研究人員評(píng)估了葡萄糖限制/二甲雙胍、ALIX 和 CCF–cGAS–SASP 通路之間的聯(lián)系。發(fā)現(xiàn)葡萄糖限制降低了 ALIX 蛋白水平、CCF 和 cGAMP 的產(chǎn)生。此外，二甲雙胍處理也阻斷了 CCF–cGAS–SASP 通路。這些數(shù)據(jù)共同表明，ALIX 是連接葡萄糖限制或二甲雙胍與 SASP 抑制的關(guān)鍵介質(zhì)。

最后，研究人員探究了靶向該通路對(duì)自然衰老小鼠的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3周二甲雙胍干預(yù)，使得小鼠小腸中磷酸化AMPK水平顯著升高，ALIX蛋白水平顯著降低。此外，二甲雙胍治療顯著降低了老年小鼠腸道中CCF和cGAMP水平升高。這些結(jié)果表明，CCF–cGAS–STING 通路是二甲雙胍在自然衰老小鼠小腸中的主要靶點(diǎn)。

總而言之，該研究揭示了代謝與炎癥之間的聯(lián)系機(jī)制，并提示靶向染色質(zhì)片段的核輸出可能是抑制年齡相關(guān)炎癥的一種策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01048-0