系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多器官損害為臨床特征、血清中檢測(cè)到多種自身抗體為免疫學(xué)特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。SLE可導(dǎo)致多器官、系統(tǒng)的不可逆損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)有的糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥和免疫抑制劑治療效果欠佳。SLE發(fā)病與遺傳易感性、性激素水平、環(huán)境誘因（如感染、紫外線照射等）等多重因素密切相關(guān)，核心病理特征為免疫復(fù)合物疾病，自身反應(yīng)性B細(xì)胞是公認(rèn)的驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，圍繞B細(xì)胞調(diào)控的研究方向是SLE治療的核心領(lǐng)域。此外，靶向T細(xì)胞、Ⅰ型干擾素、小分子靶向藥物及免疫代謝干預(yù)藥物等極大地豐富了SLE的治療選擇。以下就2025年SLE的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

靶向B細(xì)胞-漿細(xì)胞治療

B細(xì)胞-漿細(xì)胞靶向治療在SLE中療效確切、證據(jù)充分，治療方式包括生物制劑和細(xì)胞療法。生物制劑包括抑制B細(xì)胞-漿細(xì)胞發(fā)育分化通路上的關(guān)鍵細(xì)胞因子來(lái)達(dá)到抑制功能傾向性B細(xì)胞抑制劑和以CD20單抗為代表的B細(xì)胞清除劑。

一、B細(xì)胞傾向性抑制劑

1.B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）單抗

貝利尤單抗是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療SLE的靶向生物制劑，是50多年來(lái)首個(gè)獲批準(zhǔn)用于SLE的新藥。通過(guò)特異性中和血清中的BLyS，抑制異常B細(xì)胞的存活與活化，從而抑制SLE的疾病進(jìn)程。貝利尤單抗聯(lián)合治療顯著提升了SRI-4應(yīng)答率(50.6% vs. 38.6%，P＜0.001)，并有效降低了糖皮質(zhì)激素的使用劑量。BLISS-LN研究進(jìn)一步證實(shí)其在狼瘡腎炎患者中具有改善長(zhǎng)期腎臟預(yù)后的作用，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究顯示其安全性良好至少達(dá)11年，能阻止器官損傷進(jìn)展并減少糖皮質(zhì)激素需求。基于這些長(zhǎng)期療效與安全性數(shù)據(jù)，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議SLE患者應(yīng)考慮早期使用貝利尤單抗等生物制劑。

2.BLyS和增殖誘導(dǎo)配體共同受體

泰它西普是通過(guò)基因工程技術(shù)構(gòu)建的TACI-Fc融合蛋白，可同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合BLyS和增殖誘導(dǎo)配體，降低其生物學(xué)活性，抑制B細(xì)胞存活、分化及抗體分泌。2025年10月，泰它西普治療SLE的Ⅲ期研究成果重磅登上NEJM，以高質(zhì)量證據(jù)鏈證實(shí)其對(duì)中國(guó)患者的顯著療效，為泰它西普成為SLE治療新選擇提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

二、B細(xì)胞和漿細(xì)胞清除療法

1.B細(xì)胞和漿細(xì)胞靶向生物制劑

以CD20單抗——利妥昔單抗為代表的B細(xì)胞清除劑在SLE的真實(shí)世界應(yīng)用中大放異彩。

CD20僅在B細(xì)胞譜系細(xì)胞上特異性表達(dá)，不表達(dá)于祖細(xì)胞、某些漿母細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞。除了CD20之外，B細(xì)胞上的關(guān)鍵靶點(diǎn)還包括CD19、CD38、B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和B細(xì)胞活化因子受體（BAFF-R）。與CD20相比，CD19的表達(dá)范圍更廣，包括漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞。

（1）CD20單抗

利妥昔單抗是首個(gè)用于SLE患者的B細(xì)胞耗竭劑，利妥昔單抗是一種嵌合型單克隆IgG1抗體，通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性、抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用、補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)B細(xì)胞死亡。利妥昔單抗是Ⅰ型抗CD20抗體，Ⅰ型抗CD20抗體能夠?qū)D20分子重組到脂質(zhì)筏中，Ⅱ型抗CD20抗體對(duì)細(xì)胞膜上CD20分布的影響較小。去巖藻糖基化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體奧妥珠單抗實(shí)現(xiàn)更深度的B細(xì)胞耗竭。2025年4月，奧妥珠單抗治療活動(dòng)性LN的Ⅲ期研究成果在NEJM發(fā)表，以高質(zhì)量的證據(jù)證明B細(xì)胞清除策略在LN治療領(lǐng)域的有效性，并在2025年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟對(duì)于LN的治療推薦中建議用于具有預(yù)后不良因素的LN的一線治療方案，重塑了現(xiàn)有治療格局。

（2）靶向BAFF受體

伊那魯單抗是一種通過(guò)“阻斷BAFF-R”和“介導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性清除”雙重機(jī)制，精準(zhǔn)靶向并清除異常B細(xì)胞，在SLE Ⅱ期研究中達(dá)到主要終點(diǎn)，28周SRI-4應(yīng)率伊那利單抗組高于安慰劑組（44.1% vs. 9.1%）。治療反應(yīng)持續(xù)至第52周，并且由安慰劑轉(zhuǎn)為接受開(kāi)放標(biāo)簽伊那魯單抗治療的后期追趕研究中被復(fù)制，伊那利單抗組SRI-4應(yīng)答率為45.5%。

（3）CD38單抗

漿細(xì)胞是B細(xì)胞發(fā)育的終末階段，負(fù)責(zé)大量產(chǎn)生抗體，包括在SLE中攻擊自身組織的致病性自身抗體。CD38在漿細(xì)胞表面高密度表達(dá)。達(dá)雷妥尤單抗通過(guò)多種機(jī)制（如補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性、抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用）高效、選擇性地清除CD38高表達(dá)的漿細(xì)胞。2021年NEJM報(bào)道了一項(xiàng)探索性病例系列研究，納入了重癥、活動(dòng)性SLE患者。結(jié)果顯示，所有患者抗dsDNA抗體下降，大部分患者實(shí)現(xiàn)低疾病活動(dòng)度或臨床緩解。多項(xiàng)針對(duì)抗CD38抗體（包括達(dá)雷妥尤單抗及其新一代藥物）治療SLE的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。國(guó)內(nèi)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科牽頭的新型抗CD38單克隆抗體CM313治療SLE的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)。該研究旨在評(píng)估CM313在輕中度SLE患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效，結(jié)果發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy。

2.細(xì)胞療法

2021年靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法為難治性SLE帶來(lái)了突破。CAR-T從“概念驗(yàn)證”階段快速進(jìn)入臨床實(shí)踐。多個(gè)病例系列研究顯示，抗CD19 CAR-T療法誘導(dǎo)難治性SLE達(dá)到病情深度緩解，部分患者達(dá)到無(wú)藥緩解（停藥后持續(xù)緩解中位15個(gè)月以上）。B細(xì)胞的耗竭深度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)單克隆抗體。所有CAR-T療法（包括自體或同種異體、T細(xì)胞或NK細(xì)胞、伴隨清淋處理或不作清淋處理）在難治性SLE患者治療中展現(xiàn)出巨大潛力，推動(dòng)SLE治療從被動(dòng)抑制轉(zhuǎn)向主動(dòng)重建免疫平衡，SLE治療領(lǐng)域曙光初現(xiàn)。

細(xì)胞療法在SLE治療領(lǐng)域展現(xiàn)了驚人的生命力，除了傳統(tǒng)自體CAR-T外，通用型CAR-T的研究也不斷突破；CAR-NK、CAR-Treg等新型技術(shù)平臺(tái)不斷涌現(xiàn)。此外，機(jī)制研究也不斷深化，深入探索CAR-T治療后的免疫重建規(guī)律，從免疫學(xué)層面剖析疾病異質(zhì)性，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療奠定理論基礎(chǔ)。

借鑒腫瘤治療的發(fā)展路徑，CAR-T療法的下一代療法是T細(xì)胞接合器（TCE），又稱(chēng)雙特異性T細(xì)胞接合器。TCE為一種抗體樣分子，一端結(jié)合B細(xì)胞靶抗原（如CD20/CD19），另一端結(jié)合T細(xì)胞表面CD3分子。作為“橋梁”將T細(xì)胞（即使是患者自身功能可能受損的T細(xì)胞）重定向到B細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞殺傷靶B細(xì)胞。Jun Shi等報(bào)道了一例B細(xì)胞成熟抗原靶向的TCE成功治療CD19 CAR-T治療失敗的自身免疫性溶血性貧血患者。為SLE的治療提供了新型治療選擇。

3.生物制劑聯(lián)合治療策略

B細(xì)胞靶點(diǎn)生物制劑聯(lián)合治療和B細(xì)胞和漿細(xì)胞靶點(diǎn)生物制劑聯(lián)合治療策略也在探索中，利妥昔單抗/奧妥珠單抗序貫貝利尤或者泰他西普單抗；利妥昔單抗聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米等均在SLE、狼瘡性腎炎等方面均取得了良好的療效，這些方案旨在優(yōu)化B細(xì)胞抑制和清除耗竭效果。

4.利妥昔治療失敗后的選擇

在利妥昔單抗治療失敗的情況下，后續(xù)治療的選擇需要參考?xì)埩鬊細(xì)胞計(jì)數(shù)和個(gè)體疾病的活躍免疫機(jī)制來(lái)指導(dǎo)治療。如果初次B細(xì)胞去除不充分或發(fā)生二次無(wú)應(yīng)答，考慮到之前對(duì)利妥昔單抗的良好反應(yīng)，合理的后續(xù)治療是使用另一種類(lèi)型CD20單克隆抗體來(lái)加強(qiáng)B細(xì)胞清除效果。此外，CAR-T細(xì)胞和TCE可能成為替代的治療選擇。

靶向T細(xì)胞的治療

一、靶向Treg的治療

SLE患者普遍存在Tregs數(shù)量減少和/或功能缺陷，導(dǎo)致其對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的抑制能力顯著下降，免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的持續(xù)激活。近年來(lái)，Tregs研究的迅速進(jìn)展使我們看到了Tregs治療SLE的潛力——以Tregs為核心的免疫調(diào)節(jié)策略有望成為SLE治療新選擇，為疾病長(zhǎng)期緩解乃至功能性治愈提供了可能。

1.低劑量IL-2

IL-2對(duì)Treg生存和功能至關(guān)重要。低劑量IL-2可選擇性地?cái)U(kuò)增和激活Treg，在SLE中顯示出顯著的臨床療效。北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合低劑量IL-2對(duì)于難治性狼瘡性腎炎（LN）有較明顯的改善作用。此外，回顧性研究顯示聯(lián)合應(yīng)用低劑量IL-2顯著降低細(xì)菌、真菌及病毒等感染風(fēng)險(xiǎn)。低劑量IL-2長(zhǎng)期應(yīng)用的限制在于藥物半衰期短、需頻繁給藥，且可能激活非Treg細(xì)胞。新型IL-2融合蛋白（如mIL-2/CD25）旨在提高選擇性、延長(zhǎng)作用時(shí)間和改善藥代動(dòng)力學(xué)。

2.過(guò)繼性Treg輸注及工程化Treg

體外擴(kuò)增患者自身或供體的Treg再回輸，已在部分自身免疫病進(jìn)行探索性研究，療效需更大規(guī)模驗(yàn)證。此外，TCR-Treg（Treg裝上能識(shí)別特定自身抗原的T細(xì)胞受體）、CAR-Treg（Treg裝上嵌合抗原受體）、利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化生成Treg等工程化Treg研究也具有極大的潛力。

二、致病輔助型T細(xì)胞的抑制劑

活化CD4+T細(xì)胞表面CD40L與抗原提呈細(xì)胞（如B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）表面的CD40結(jié)合，是T-B細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵信號(hào)分子。在SLE中，異常的CD40L-CD40信號(hào)通路導(dǎo)致B細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生大量自身抗體。針對(duì)CD40L的靶向治療可以阻斷這一信號(hào)通路，抑制B細(xì)胞的活化和自身抗體的產(chǎn)生。Dapirolizumab pegol（CDP7657）是抗CD40L聚乙二醇化Fab片段，Dapirolizumab pegol治療SLE的Ⅲ期PHOENYCSGO研究取得了積極結(jié)果。

靶向干擾素通路的治療

約50%SLE患者存在Ⅰ型干擾素特征，并且與SLE疾病活動(dòng)度及器官損害密切相關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐盟藥品管理局已批準(zhǔn)靶向Ⅰ型干擾素受體亞基1的阿尼魯單抗用于治療中重度活動(dòng)性SLE（非腎臟表現(xiàn)）。阿尼魯單抗阻斷所有Ⅰ型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)，顯著改善疾病活動(dòng)度，并在皮膚黏膜病變患者中表現(xiàn)出突出療效。2025年納入TULIP-1/TULIP-2研究及3年長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)的事后分析顯示，長(zhǎng)期治療顯著提升SLE患者LLDAS和DORIS緩解率，4年時(shí)達(dá)標(biāo)率較安慰劑組提高1.1~2.1倍，且首次達(dá)標(biāo)時(shí)間縮短50%，累計(jì)達(dá)標(biāo)時(shí)間延長(zhǎng)60%~111%。

靶向激酶的治療

一、JAK抑制劑

JAK抑制劑能阻斷狼瘡病理生理相關(guān)免疫通路，雖有多項(xiàng)試驗(yàn)失敗，但在皮膚黏膜和肌肉骨骼方面顯示出陽(yáng)性結(jié)果。氘可來(lái)昔替尼是選擇性TYK2抑制劑，Ⅱ期研究顯示在SLE患者中療效優(yōu)于安慰劑。JAK抑制劑有望成為SLE有前景的治療替代選擇。

二、BTK抑制劑

BTK在B細(xì)胞及髓系細(xì)胞信號(hào)通路中的核心地位，BTK抑制劑通過(guò)作用于BCR信號(hào)通路，與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK激活，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。BTK抑制劑正從血液腫瘤領(lǐng)域轉(zhuǎn)向自免領(lǐng)域。奧布替尼治療SLE的Ⅱb期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，成為全球首個(gè)在SLE Ⅱ期研究中展示顯著療效的BTK抑制劑，已獲批開(kāi)展Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，有望成為該領(lǐng)域的首個(gè)口服BTK抑制劑。

代謝調(diào)節(jié)及其他療法

近年來(lái)，免疫代謝紊亂在SLE發(fā)病機(jī)制中作用逐漸被認(rèn)識(shí)，尤其是免疫細(xì)胞代謝重編程如何促進(jìn)疾病進(jìn)展。二甲雙胍可能通過(guò)抑制mTOR免疫代謝、作為AMPK激活劑，改善線粒體功能并抑制NET形成在SLE治療中發(fā)揮治療作用；NAD+增強(qiáng)劑如煙酰胺核苷通過(guò)激活磷酸戊糖途徑減弱Ⅰ型干擾素反應(yīng)；抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝并減輕疾病活動(dòng)度；靶向線粒體功能障礙的VDAC寡聚化抑制劑或PPARγ激動(dòng)劑（吡格列酮）也展現(xiàn)出治療潛力；SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈）則顯示出改善SLE腎臟及心血管結(jié)局的作用。

SLE的治療已從經(jīng)驗(yàn)性免疫抑制治療邁入精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代，以B細(xì)胞靶向藥物、IFNAR拮抗劑等生物制劑顯著改善了中重度患者的預(yù)后，CAR-T細(xì)胞療法等為難治性患者帶來(lái)新希望，SLE治療領(lǐng)域曙光初現(xiàn)。通過(guò)患者的臨床表型、病理特征和生物標(biāo)志物充分認(rèn)識(shí)SLE患者的個(gè)體特征，突破SLE異質(zhì)性的壁障，在糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥和免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合生物制劑及細(xì)胞治療等新興治療手段。真正精準(zhǔn)的個(gè)體化治療時(shí)代必將到來(lái)，同時(shí)有效控制疾病和最大限度減少治療毒性的雙重目標(biāo)必將實(shí)現(xiàn)，最終改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

撰稿專(zhuān)家丨北京大學(xué)人民醫(yī)院 安媛教授