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前 言

如果癌癥是一場(chǎng)緩慢醞釀的風(fēng)暴，那么直腸癌往往在數(shù)年前就留下了微弱而可追蹤的信號(hào)。

令人意外的是，這些信號(hào)并不只來自基因突變本身，而是來自與我們共同生活的微生物世界。

過去十年，科學(xué)界逐漸注意到：在直腸癌的發(fā)生過程中，有兩類細(xì)菌群落會(huì)留下獨(dú)特的分子“痕跡”，這些痕跡能夠反映組織變化的早期階段，也為癌變風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)提供全新的窗口。

更重要的是，其中特征十分穩(wěn)定，可以通過基因組、轉(zhuǎn)錄組和微生態(tài)數(shù)據(jù)多層驗(yàn)證。

換句話說，微生物并非致病者，而是記錄者——它們?cè)隗w內(nèi)的活動(dòng)模式，可能為我們提供提前數(shù)年的預(yù)警信號(hào)。

01兩類細(xì)菌如何參與癌變過程：從分子反應(yīng)到組織信號(hào)

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，直腸癌由遺傳、飲食結(jié)構(gòu)、慢性炎癥等多重因素共同推動(dòng)。

然而，隨著微生物組研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)某些微生物所產(chǎn)生的分子或信號(hào)通路，能夠在癌變過程中留下可識(shí)別的特征。

① 含pks基因島的大腸桿菌：會(huì)生成可追蹤DNA反應(yīng)模式

2019年Science的里程碑研究指出，部分大腸桿菌攜帶pks基因島，其代謝產(chǎn)物colibactin可與宿主DNA發(fā)生特定形式的相互作用，并留下極具特征性的“突變模式”。

2020年Nature的隨訪研究進(jìn)一步確認(rèn)：這種分子特征可在部分結(jié)直腸癌樣本中穩(wěn)定檢測(cè)到。

這意味著：pks+大腸桿菌的存在，與某類突變模式之間存在可追蹤的分子關(guān)聯(lián)。

② Fusobacterium nucleatum（梭桿菌）：與組織信號(hào)通路存在交互作用

2017年Cell Host&Microbe研究顯示，梭桿菌分泌的FadA黏附蛋白可與宿主細(xì)胞的β-catenin通路發(fā)生互動(dòng)，使組織增殖信號(hào)增強(qiáng)。

同年Nature Medicine指出，腫瘤組織中富集的梭桿菌與局部免疫微環(huán)境的改變高度相關(guān)。

▲盡管研究存在差異，薈萃分析識(shí)別出一組與 CRC 密切相關(guān)的腸道微生物。

不難看出，這兩類細(xì)菌并非“造成癌癥”，而是在癌變過程中與組織環(huán)境發(fā)生特定的分子接觸，并留下科學(xué)可識(shí)別、可量化的信號(hào)。這些信號(hào)正成為研究者追蹤癌變演進(jìn)的重要線索。

02從機(jī)制到人群數(shù)據(jù)——直腸癌中的“微生態(tài)指紋”正在被解讀

如果機(jī)制研究揭示了“微生物可以留下癌變相關(guān)線索”，那么大型人群隊(duì)列則進(jìn)一步說明：這些線索在真實(shí)患者中具有高度重現(xiàn)性。

① 多中心研究構(gòu)建直腸癌的“微生態(tài)模式”

2023年Nature整合MetaHIT、TCGA等多國(guó)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：無論地域、飲食或年齡差異如何，直腸癌組織中更易檢測(cè)到三類穩(wěn)定信號(hào)：

• pks+大腸桿菌

• Fusobacterium nucleatum

• 丁酸菌等支持黏膜健康菌群的減少

這種跨人群、跨地區(qū)的重現(xiàn)性讓研究者認(rèn)識(shí)到：直腸癌并非只有細(xì)胞和基因突變，還有可被微生態(tài)記錄的分子特征。

▲對(duì) CRC 相關(guān)腸道微生物的共現(xiàn)分析顯示，有四個(gè)簇優(yōu)先關(guān)聯(lián)于特定患者亞群。

② 微生態(tài)信號(hào)與突變模式可一一對(duì)應(yīng)

2022年Science對(duì)700多例結(jié)直腸癌WES數(shù)據(jù)的分析顯示：

• 只要存在pks特征，往往能檢測(cè)到colibactin-signature

• 此類樣本的組織行為（如增殖速度、免疫特征）具有一定模式化表現(xiàn)

這意味著，微生態(tài)信號(hào)不僅能反映癌變軌跡，還可能提示疾病行為特征。

③ 臨床數(shù)據(jù)提示微生態(tài)可用于提前識(shí)別病變

NIH 2024年早篩研究進(jìn)一步證實(shí)：在糞便樣本中檢測(cè)到特定微生態(tài)特征的人群，其腺瘤與高級(jí)別病變的檢出率顯著提升。

并非因?yàn)椤凹?xì)菌造成癌癥”，而是因?yàn)椋寒?dāng)組織開始發(fā)生改變時(shí)，微生態(tài)也會(huì)隨之發(fā)生可量化的響應(yīng)。

換句話說，微生物提供的不是風(fēng)險(xiǎn)，而是線索。

03現(xiàn)實(shí)意義——微生態(tài)或?qū)⒊蔀橹蹦c癌預(yù)測(cè)、篩查與治療的重要組成

隨著微生態(tài)信號(hào)與直腸癌關(guān)系的研究愈加清晰，醫(yī)學(xué)路徑正在出現(xiàn)三大變化。

① 篩查：微生態(tài)特征可能成為“無創(chuàng)早期信號(hào)”

未來的直腸癌篩查體系可能包括：

• 特定菌群豐度的變化

• pks基因島檢測(cè)

• 梭桿菌相關(guān)基因與通路特征

• 與微生態(tài)關(guān)聯(lián)的“突變簽名”

這些方法可與腸鏡互補(bǔ)，為更多無法接受侵入性檢查的人提供篩查可能。

▲分類和功能宏基因組分類模型在多個(gè)研究中進(jìn)行推廣，尤其是在多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)上訓(xùn)練時(shí)。

② 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)：基于微生態(tài)的模型正在構(gòu)建

2024年Gut的綜述指出，基于微生態(tài)模式構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可用于：

• 識(shí)別高級(jí)別腺瘤

• 區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)人群

• 提供長(zhǎng)期隨訪中的風(fēng)險(xiǎn)分層

這意味著，微生態(tài)特征有望成為下一代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

③ 治療：理解微生態(tài)有助于提升療效

免疫治療研究表明：某些微生態(tài)模式與免疫治療的響應(yīng)度具有相關(guān)性。例如：

• F. nucleatum豐度變化可能反映腫瘤微環(huán)境狀態(tài)

• 益生元、膳食纖維、定向調(diào)節(jié)菌群可能與療效支持相關(guān)

未來的直腸癌治療將不僅關(guān)注腫瘤本身，也關(guān)注腫瘤所處的微生態(tài)環(huán)境。

04總結(jié)收束

當(dāng)我們重新理解直腸癌，會(huì)發(fā)現(xiàn)它并不是單純的基因突變事件，而是一場(chǎng)宿主、組織與微生態(tài)共同參與的復(fù)雜過程。

兩類與直腸癌密切相關(guān)的微生物并非致病者，而是記錄者——它們通過特定分子特征、信號(hào)通路和可檢測(cè)的突變模式，為我們提供理解癌變進(jìn)程的線索。

從機(jī)制研究到臨床隊(duì)列，再到無創(chuàng)篩查模型，微生態(tài)正從“背景變量”變?yōu)椤翱捎糜陬A(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物”。

掌握這些信號(hào)，不只為了理解癌癥，更是為了提前發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化診療路徑，為未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供新的方向。

注明 參考文獻(xiàn)

Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer

Jakob Wirbel , Paul Theodor Pyl , Ece Kartal , Konrad Zych , Alireza Kashani , Alessio Milanese , Jonas S Fleck , Anita Y Voigt , Albert Palleja , Ruby P Ponnudurai……

PMCID: PMC7984229 NIHMSID: NIHMS1666869 EMSID: EMS81948 PMID: 30936547

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