芐醚是一種非常穩(wěn)定的保護(hù)基，一般不受其他保護(hù)基的脫保護(hù)影響，是非常重要的保護(hù)羥基的方法。一般烷基上的羥基在用芐基醚保護(hù)時(shí)需要用強(qiáng)堿，但酚羥基的芐基醚保護(hù)一般只要用碳酸鉀在乙腈或丙酮中回流即可，烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶劑居多。若反應(yīng)速度慢可用DMF做溶劑，提高反應(yīng)溫度，或加NaI, KI催化反應(yīng)。

保護(hù)方法匯總

16. BnBr, CsOH, TBAI, 4-A MS, DMF, 23℃, 3h，73-97%產(chǎn)率。

17. BnCl, Cu(acac)2, 回流，3-5h，65-92%產(chǎn)率。此方法一般neat反應(yīng)。伯醇優(yōu)先反應(yīng)，酚不反應(yīng)，在THF中產(chǎn)率很低。

18.

19. BnOH，BiBr3，四氯化碳，室溫，76-95%產(chǎn)率。

20. Ph2POBn，2,6-二甲基苯醌，二氯甲烷，室溫，0.5h，90-95%產(chǎn)率。此方法還可以用于合成PMB, 肉桂基和叔丁基醚。

21. LiHMDS，BnBr，TBAI，THF，-78℃ - 25℃，72%產(chǎn)率。

參考文獻(xiàn)：

脫保護(hù)方法

芐基醚的裂解主要是通過(guò)催化加氫的方法，Pd是理想的催化劑，用Pt時(shí)會(huì)產(chǎn)生芳環(huán)上的氫化作用。非芳性的胺可以使催化劑活性降低，阻礙O-脫芐。

一、氫化還原法

芐基的脫保護(hù)速率和芐基苯環(huán)上的取代基有一定關(guān)系。吸電子基團(tuán)不利于反應(yīng)，給電子基團(tuán)加速反應(yīng)。

1、氫氣，Pd/C，乙醇，95%收率【1, 2】。Pd與Pt相比更適用于脫芐，Pt導(dǎo)致芳環(huán)氫化。反應(yīng)體系中非芳香胺會(huì)阻礙O-脫芐基反應(yīng)【3】，加入碳酸鈉也會(huì)阻礙脫芐反應(yīng)，但不影響雙鍵的還原【6】。與之類似的乙二胺也會(huì)和Pd絡(luò)合減緩脫芐反應(yīng)，但對(duì)脫芐酯沒(méi)有影響。環(huán)氧在鈀碳脫芐條件下穩(wěn)定，但炔烴會(huì)被還原。孤立烯烴會(huì)對(duì)氫化脫芐會(huì)有影響，但通常條件下，反應(yīng)的選擇性和烯烴的取代度與位阻有關(guān)，有報(bào)道三取代的酯共軛烯烴在氫解脫芐中選擇性很好【11】。在PMB存在下可以用此條件（鈀碳，乙酸乙酯，室溫，18h）選擇性脫芐【12】。

氫解脫芐和溶劑有很大關(guān)系【13】：

Ti-HMS改性的鈀碳可以加速含有酸敏感基團(tuán)的底物的脫芐【14】。胺基醇結(jié)構(gòu)可以毒化鈀碳或氫氧化鈀【16】.

2、馬來(lái)酰亞胺結(jié)構(gòu)可以毒化鈀催化劑，在含有芳鹵結(jié)構(gòu)的底物脫芐時(shí)，馬來(lái)酰亞胺可以確保底物不會(huì)脫鹵。【18】

3、除了氫氣，還有很多方法原位得到氫氣用于氫化脫芐。如，甲酸【19】，甲酸銨（甲醇，回流，91%收率）【20】，異丙醇【21】，環(huán)己烯（1-8h，80-90%收率）【22】和環(huán)己二烯（室溫，2h）【23】。上述條件下，若以乙酸乙酯作為溶劑可以在PMB存在下選擇性脫除芐基【24】。當(dāng)用甲酸銨作為氫原進(jìn)行脫芐時(shí)，有時(shí)會(huì)得到亞芐基縮醛【20】，甲酸作為氫原時(shí)，三取代的烯烴不受影響【26】，而N-Cbz，CO2Bn，BOM，N-2-ClCbz和PhOBn則被脫除【27】。利用單甲酸肼脫芐時(shí)可以在甲醇或乙酸中在室溫下反應(yīng)而不用回流【28】。在下面條件下脫芐，二取代烯烴不受影響：1-甲基-1,4-環(huán)己二烯，Pd(OH)2/C，碳酸鈣，乙醇（90%）【29】。

4、鈀碳，無(wú)水三氯乙酸，甲醇，74-93%產(chǎn)率。此條件下Troc基團(tuán)不受影響【33】。

5、Raney鎳W2或W4，乙醇，85-100%收率。【34, 35】單或二甲氧基取代的芐醚，苯甲醛和對(duì)甲氧基苯甲醛的縮醛在此條件下不分解，三取代的烯烴不會(huì)被還原。

6、氯化鈀，乙醇，水，氫氣，79-99%收率。此條件常用于肽的脫芐，氯化鈀要化學(xué)當(dāng)量加入?！?6】

7、Rh/Al2O3，氫氣，100%收率。【37】

參考文獻(xiàn)

二、Lewis酸法

1、Me3SiI, DCM, 室溫，15min，100%產(chǎn)率?！?1】此試劑可以用于其他醚和酯的脫保護(hù)。

2、Me2BBr，1,2-二氯乙烷，0℃到室溫，70-93%產(chǎn)率?！?2】此試劑也可以裂解酚甲基醚，叔基醚和烯丙基醚。

3、三氯化鐵，乙酸酐，55-75%收率?！?3】硫酸也可以催化此反應(yīng)?！?4】

4、乙酸酐，硫酸，甲醇，甲醇鈉?！?7】

5、二氯化鉻，碘化鋰，EA，水，80-89%收率。芐基醚的相對(duì)活性：DOB>DMB>PMB~Bn?！?8,69】

6、Zn(OTf)2，DCE，BzBr，室溫，10min，95-98%收率。TBDMS醚和縮丙酮在此條件下也會(huì)分解?！?0】

7、BzBr，石墨，DCE，50℃，1-4h，67-91%收率。此條件也可以裂解烯丙基，烷基，炔丙基和叔丁基醚?！?1】

8、Sc(CTf3)3或Sc(NTf2)3，苯甲醚，100℃，77-97%產(chǎn)率。此條件也可以裂解MPM醚，MPM胺和芐酯。【72】

9、

【73】

10、

【74】

11、

【75】

12、EtSH，三氟化硼乙醚，63%收率?！?6】芐基胺在此條件下穩(wěn)定，三氟化硼乙醚/二甲硫醚可以用于裂解烯丙基芐基醚。【77】

13、Et2AlSPh，DCM，正己烷，-5℃。【78】

十14、三氟化硼乙醚，碘化鈉，乙腈，0℃，1h，室溫，7h，80%收率?！?0】

15、

【81】

16、

此例選擇性非普遍情況?！?2】

17、

此條件下在苯基芐醚存在下，選擇性脫除烷基芐醚?！?3】

18、BCl3.DMS，DCM，5min到24h，室溫，16-100%收率?！?4】此條件下Trityl脫除，苯基芐基醚穩(wěn)定。

19、BBr3,60%收率?！?6】，SBn在此條件下穩(wěn)定。【87】

20、三甲基溴硅烷，苯甲硫醚?！?8】

21、三鹵化鋁，N,N-二甲苯胺，DCM，室溫，80-96%收率。【89,90】

22、TMSOTf，乙酸酐，10-15℃，85%收率。【91】反應(yīng)產(chǎn)物是乙酸酯，要水解得到產(chǎn)物。

23、AcBr，SnBr2或Sn（OTf）2，DCM，室溫，1-4h，76-97%收率。產(chǎn)物也是乙酸酯。【92】

24、氯化鋅，乙酸酐，乙酸，室溫，80-94%收率?！?3】

25、

【94】

參考文獻(xiàn)

三、氧化法

1、CrO3/AcOH，25℃，50%收率【ROBn-->ROCOPh(ROH+PhCOOH)】。此方法酯基穩(wěn)定，糖苷和縮醛會(huì)分解。

【99】

2、四氧化釕，高碘酸鈉，四氯化碳，乙腈、水，54-96%收率【100】。芐醚氧化為苯甲酸酯，堿性條件下水解。

此例中，應(yīng)用還原法（Na/NH3）沒(méi)有得到產(chǎn)物，而此法收率很好。

【101】

3、臭氧，50min，加入NaOMe，60-88%產(chǎn)率?！?02】

4、NaBrO3, Na2S2O4， EA/H2O。

【103，,104】

5、(n-Bu4N)2S2O4，乙腈，5℃，甲醇鈉，甲醇，15℃，85-90%產(chǎn)率。芐醚先氧化為苯甲酸酯，接著醇解。【105】

6、NBS，hv，碳酸鈣，四氯化碳，水，86%產(chǎn)率。【106】

7、NIS(2.5eq），hv，乙腈。糖類芐基保護(hù)中，鄰位由羥基的芐醚優(yōu)先脫保護(hù)。【107,108】

8、電解氧化: 1.4-1.7V，Ar3N，乙腈，二氯甲烷，LiClO4，二甲基吡啶。【109】

9、4-甲氧基-TEMPO，KBr，四氯化碳，水，0-5℃，NaOCl，硫酸氫鈉條件pH<8。62-76%產(chǎn)率。芐醚氧化為苯甲酸酯，水解?！?10】

10、DMDO(過(guò)氧丙酮），丙酮，48h，室溫，85-93%收率?！?11,112】

11、PhI(OH)OTs，乙腈?！?13】

12、DDQ，二氯甲烷，58℃，2天，52%產(chǎn)率。【114】

此例中常用的還原脫芐基方法都不適用，應(yīng)用無(wú)水DDQ防止酸性條件下分解。

此例中，利用Lewis酸脫芐會(huì)導(dǎo)致TIPS基的遷移，而此方法不會(huì)?！?15】

利用365nm光照條件下，在乙腈中反應(yīng)，會(huì)加速DDQ脫芐速率，在室溫下就能反應(yīng)。MPM基團(tuán)脫除速度更快，選擇性更高，可以在芐基存在下選擇性脫除MPM，但此條件的缺點(diǎn)是烯鍵和炔鍵不穩(wěn)定?！?18】

13、

下面幾個(gè)非氧化條件

14、25%MsOH/氯仿，25℃，84%收率。【120】

15、6N HCl，回流，92%收率?！?21】

16、P4S10，二氯甲烷，88%產(chǎn)率?！?22】

參考文獻(xiàn)

四、單電子轉(zhuǎn)移還原法

1、Na/液氨【38,39】。Na/乙醇【40】

此例中酯沒(méi)有被還原，當(dāng)TBDMS基團(tuán)時(shí)乙酰基或苯甲?；鶗r(shí)反應(yīng)失敗?！?1】

2、Li，NH3，THF，乙基烯丙基醚。

此條件加入乙基烯丙基醚的原因是阻止底物烯丙醚的裂解?！?3】

3、

【46】

LiDBB在超聲條件下可以分解THF【47】，有報(bào)道，利用此試劑脫芐時(shí)，對(duì)甲氧基芐基可以保留【48】。

4、Li，催化量萘，-78℃，THF，68-99%產(chǎn)率?！?9】

5、鋰萘，THF，-25℃，55-80min，73-98%產(chǎn)率【50】，此條件下N-Ts，N-Ms，RCONRTs，RCONRMs和RCONRBn也可以脫保護(hù)?！?1】

6、Ca/NH3，乙醚或四氫呋喃，2h，90%產(chǎn)率【52】，此條件下炔基不會(huì)被還原，但鈣金屬表面會(huì)有一層氧化膜，反應(yīng)引發(fā)比較困難，因此反應(yīng)中通常加入沙子一起攪拌，機(jī)械地磨去氧化膜。

7、K(10eq），叔丁胺（2eq），叔丁醇（2eq），18-冠-6（0.1eq）,90-99%產(chǎn)率，此條件下亞芐基縮醛可以裂解?！?3】

8、鎂，甲酸銨，甲醇，室溫，88-90%產(chǎn)率。此條件下N-Cbz，N-2-Br-Cbz，N-2-Cl-Cbz，芐酯，His（BOM），N-Fmoc，2,6-二氯芐基苯醚和芐基苯醚都可以裂解?！?4】

9、鋅，甲酸銨，甲醇，室溫，79-82%產(chǎn)率。芐硫醚和芐胺此條件下也可以脫芐?！?5】

參考文獻(xiàn)

編譯自：Protective groups in organic synthesis (Wuts & Greene,4th Ed), P: 109-116.