VOL 3717

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD），俗稱“多動(dòng)癥”，是兒童期最常見的神經(jīng)發(fā)育障礙之一，影響著全球約5%的兒童和2.5%的成人。

科學(xué)家們已經(jīng)知道遺傳因素在ADHD發(fā)病中扮演著關(guān)鍵角色，其遺傳力高達(dá)77%-88%。

但過(guò)去的遺傳學(xué)研究多聚焦于在人群中較為常見的遺傳變異，這些變異雖然數(shù)量眾多，但每一個(gè)對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)都相對(duì)微小。

是否存在一些罕見但影響巨大的變異，直接推高了ADHD的風(fēng)險(xiǎn)？

近日，一項(xiàng)迄今為止規(guī)模最大的ADHD全外顯子組測(cè)序研究給出了肯定的答案。

來(lái)自丹麥iPSYCH項(xiàng)目及其國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)的研究人員，通過(guò)對(duì)超過(guò)6萬(wàn)名個(gè)體的基因數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，鑒定出三個(gè)與ADHD顯著相關(guān)的罕見變異風(fēng)險(xiǎn)基因——MAP1A、ANO8和ANK2。

數(shù)據(jù)顯示，攜帶這些基因罕見有害變異的個(gè)體，患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，最高達(dá)15.31倍。

文 | Jarvis

編輯 | Zoey_hmm

3個(gè)罕見基因，最高可將多動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)提升15倍

這項(xiàng)研究由丹麥奧胡斯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系迪特·德蒙蒂斯 (Ditte Demontis)和段金杰（音譯）作為共同第一作者。

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)丹麥倫德貝克基金會(huì)綜合精神病學(xué)研究計(jì)劃 (iPSYCH)，分析了8895 名 ADHD 人士和 53780 名對(duì)照者的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)中的罕見編碼變異，鑒定出三個(gè)與 ADHD 相關(guān)的基因：MAP1A、ANO8和ANK2。

罕見編碼變異與注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的關(guān)聯(lián)：圖a顯示人類染色體（1到22號(hào)染色體）上，與ADHD相關(guān)聯(lián)的變異，深紅色的點(diǎn)（即本次鑒定出的三個(gè)基因）是達(dá)到全外顯子組顯著性的基因；橙色的點(diǎn)是P值小于0.001但未達(dá)到全外顯子組顯著性的基因；灰色的點(diǎn)是不顯著的基因。圖b對(duì)比了三種不同類型的遺傳變異（罕見、常見、拷貝數(shù)變異）在頻率和風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)上的差異?？梢钥吹?，罕見編碼變異（紅色）雖然頻率極低，但它們對(duì)個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)影響極大。

正常情況下，這三個(gè)基因?qū)Υ竽X發(fā)育和功能至關(guān)重要：

MAP1A，即微管相關(guān)蛋白1A，它負(fù)責(zé)神經(jīng)元的基本機(jī)構(gòu)如樹突、軸突等相關(guān)蛋白合成，如果表達(dá)出現(xiàn)錯(cuò)誤，則可能導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳遞出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞出現(xiàn)擁堵或者混亂。

ANO8（八聯(lián)蛋白8）和ANK2（錨蛋白2）： 這兩個(gè)基因都與細(xì)胞膜上的“鈣離子通道”有關(guān)。鈣離子對(duì)神經(jīng)元來(lái)說(shuō)非常重要，它不僅是電信號(hào)的一部分，更是指揮細(xì)胞該干什么的“命令”。

其中ANO8主要與鈣離子平衡有關(guān)，ANK2則負(fù)責(zé)具體的鈣離子通道在哪。兩者出現(xiàn)問(wèn)題，也都會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元之間的通訊不順暢。

但在部分ADHD人士體內(nèi)，這些基因一旦發(fā)生罕見的變異，導(dǎo)致它們編碼的蛋白質(zhì)功能異常。出現(xiàn)的典型后果就是神經(jīng)元之間的通訊出現(xiàn)故障，對(duì)應(yīng)會(huì)出現(xiàn)注意力控制和行為調(diào)節(jié)等問(wèn)題。

該研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，攜帶這些變異的個(gè)體，患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加：MAP1A變異者的風(fēng)險(xiǎn)是常人的13.31倍，ANO8為15.31倍，而ANK2為5.55倍。

同時(shí)，這三個(gè)基因并非“孤軍奮戰(zhàn)”，它們所編碼的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)形成了一個(gè)復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，而這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中富含了其他已知與神經(jīng)發(fā)育障礙，如自閉癥、智力障礙等相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因。

該研究團(tuán)隊(duì)據(jù)此認(rèn)為，不同的神經(jīng)發(fā)育障礙可能在分子層面共享著某些相似的致病路徑，也就是我們常見的多動(dòng)癥共患自閉等情形。

比如MAP1A 的姊妹基因 MAP1B 中的罕見蛋白截?cái)嘧儺?(rPTVs)，就會(huì)導(dǎo)致智力發(fā)育遲緩、自閉癥等后果。而ANK2則是自閉癥中已知的罕見變異風(fēng)險(xiǎn)基因。

三個(gè)ADHD風(fēng)險(xiǎn)基因（MAP1A、ANK2、ANO8）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)及其功能分析：圖e是基于單尾 Kolmogorov–Smirnov 檢驗(yàn)的結(jié)果，展示了 PPI 網(wǎng)絡(luò)中與自閉癥 (ASD) 、發(fā)育障礙 (DDs) 或精神分裂癥 (SCZ) 相關(guān)的罕見變異風(fēng)險(xiǎn)基因的富集情況，顯示這三個(gè)ADHD基因確實(shí)參與了關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程，且這些過(guò)程與其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥）共享機(jī)制。

3個(gè)罕見變異如何影響大腦發(fā)育？

該研究團(tuán)隊(duì)采用今年基因相關(guān)研究中廣泛使用的“全外顯子組測(cè)序”技術(shù)，通過(guò)對(duì)比8895名ADHD患者和53780名對(duì)照者的外顯子組序列數(shù)據(jù)，最終鑒定出MAP1A、ANO8和ANK2這三個(gè)基因。

發(fā)現(xiàn)了致病基因只是第一步，更關(guān)鍵的是要理解它們是如何導(dǎo)致ADHD的。

研究人員利用公開的人類大腦發(fā)育基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)（BrainSpan），追蹤了這些ADHD風(fēng)險(xiǎn)基因在大腦不同發(fā)育階段和區(qū)域的表達(dá)情況。

結(jié)果顯示，與普通基因相比，這些風(fēng)險(xiǎn)基因從胎兒期到成年的整個(gè)大腦發(fā)育過(guò)程中都保持著較高的表達(dá)水平。

這一點(diǎn)與常見變異風(fēng)險(xiǎn)基因傾向于僅在產(chǎn)前高表達(dá)的模式截然不同，提示罕見變異可能對(duì)大腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生更持久、更深遠(yuǎn)的影響。

為了更精準(zhǔn)地定位受損的腦細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合了最前沿的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，這些ADHD風(fēng)險(xiǎn)基因在特定類型的神經(jīng)元中表達(dá)尤為活躍，特別是那些負(fù)責(zé)產(chǎn)生多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)元。

多巴胺是大腦中的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，與獎(jiǎng)賞、注意力和運(yùn)動(dòng)控制密切相關(guān)，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為在ADHD病理中起關(guān)鍵作用。GABA則是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)于維持神經(jīng)環(huán)路的興奮-抑制平衡至關(guān)重要。

因此，這一發(fā)現(xiàn)從遺傳學(xué)的角度，也支持了“多巴胺失調(diào)假說(shuō)”和“興奮-抑制失衡假說(shuō)”，為理解ADHD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，提供了新的證據(jù)。

此外，基因網(wǎng)絡(luò)分析還顯示，這些風(fēng)險(xiǎn)基因與涉及RNA加工、突觸前和突觸后功能的基因密切相關(guān)。

高風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)€(gè)體影響深遠(yuǎn)

研究人員將遺傳數(shù)據(jù)與丹麥國(guó)家登記處的社會(huì)經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在ADHD人士群體中，那些攜帶受限基因（即對(duì)有害變異耐受性差、在進(jìn)化上高度保守的基因）罕見蛋白截?cái)嘧儺惖膫€(gè)體——也就是此次鑒定出的三個(gè)基因變異類型，其受教育水平和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位 (SES)顯著更低。

具體來(lái)說(shuō)，與對(duì)照組相比，這類ADHD人士?jī)H完成小學(xué)教育或處于低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，如長(zhǎng)期失業(yè)、領(lǐng)取救濟(jì)金的可能性要高出5到7倍。即使排除了合并智力障礙的患者，這一關(guān)聯(lián)依然存在。

這表明，罕見有害遺傳變異不僅增加了患病風(fēng)險(xiǎn)，還可能通過(guò)影響個(gè)體的認(rèn)知功能和適應(yīng)能力，進(jìn)而對(duì)其長(zhǎng)期的人生發(fā)展軌跡產(chǎn)生不利影響。

罕見遺傳變異對(duì)ADHD患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）、教育水平以及智商（IQ）影響。圖a：罕見有害變異不僅增加患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)，還直接負(fù)面影響患者的長(zhǎng)期生活結(jié)果（教育和經(jīng)濟(jì)狀況），即使在智力正常的患者中也是如此；圖b：罕見有害變異，特別是發(fā)生在重要（受限）基因上的變異，對(duì)ADHD患者的認(rèn)知功能有顯著的負(fù)面影響。

為了更直接地評(píng)估基因變異對(duì)認(rèn)知的影響，研究團(tuán)隊(duì)在一個(gè)包含962名成年ADHD患者的獨(dú)立樣本中進(jìn)行了分析。

結(jié)果顯示，在受限基因中，每一個(gè)罕見的有害變異都會(huì)導(dǎo)致個(gè)體的智商（IQ）分?jǐn)?shù)平均下降2.25分。

這進(jìn)一步證實(shí)了罕見遺傳變異對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面效應(yīng)，也為解釋部分ADHD患者在學(xué)業(yè)和職業(yè)發(fā)展上面臨的挑戰(zhàn)提供了遺傳學(xué)依據(jù)。

另外，ADHD常與其他精神障礙共病，如自閉癥、智力障礙、精神分裂癥等。研究發(fā)現(xiàn)，合并智力障礙的ADHD患者，其總體罕見有害變異的負(fù)荷顯著增加。

而對(duì)于其他精神科合并癥，這種負(fù)荷的增加并非普遍存在于所有受限基因中，而是集中在與特定合并癥相關(guān)的特定基因集內(nèi)。

例如，合并自閉癥的ADHD患者，在自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因集中的變異負(fù)荷更高；合并精神分裂癥的患者，在精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因集中的變異負(fù)荷更高。

研究還探討了常見遺傳變異和罕見遺傳變異在ADHD風(fēng)險(xiǎn)中的聯(lián)合作用。結(jié)果顯示，兩者對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響是疊加的。

也就是說(shuō)，一個(gè)既攜帶高風(fēng)險(xiǎn)常見變異組合（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高），又?jǐn)y帶罕見有害變異的個(gè)體，其患ADHD的可能性最高。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09702-8.

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