新能量轉(zhuǎn)移催化策略實現(xiàn)四元環(huán)狀磺酰胺的高效合成

在當(dāng)代有機合成化學(xué)中，能量轉(zhuǎn)移催化通過利用可見光激發(fā)光催化劑，進而將能量轉(zhuǎn)移至有機底物，開啟了激發(fā)態(tài)反應(yīng)的新途徑。然而，該領(lǐng)域的發(fā)展長期受限于可供激發(fā)的官能團范圍——目前大多數(shù)反應(yīng)仍依賴于百年前發(fā)現(xiàn)的那些經(jīng)典基團。同時，在藥物化學(xué)中，作為β-內(nèi)酰胺重要等排體的四元環(huán)狀磺酰胺及其單氮類似物磺酰亞胺酰胺，因其在調(diào)節(jié)物化性質(zhì)和提供衍生化位點方面的潛力而備受關(guān)注，但它們的合成方法卻十分有限，通常步驟冗長、底物范圍窄，制約了相關(guān)化學(xué)空間的探索。

近日，牛津大學(xué)Michael C. Willis團隊報道了一種通過能量轉(zhuǎn)移催化，利用可見光激發(fā)N-硅烷基磺酰亞胺，進而與各種烯烴發(fā)生[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，高效、高選擇性地合成四元環(huán)狀磺酰胺的新方法。該反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣，所得磺酰胺可進一步轉(zhuǎn)化為具有生物活性的β-磺內(nèi)酯以及此前難以獲得的四元環(huán)狀磺酰亞胺酰胺，為藥物先導(dǎo)化合物開發(fā)提供了新型骨架和多樣化衍生平臺。相關(guān)論文以“Access to four-membered cyclic sulfinamides by energy transfer catalysis”為題，發(fā)表在

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研究團隊首先對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。他們發(fā)現(xiàn)，相較于N-碳取代的磺酰亞胺，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且易于制備的N-三異丙基硅烷基磺酰亞胺表現(xiàn)出更優(yōu)的反應(yīng)性。在有機光催化劑4CzIPN或某些銥催化劑的催化下，該磺酰亞胺與苯乙烯在可見光照射下能以良好產(chǎn)率獲得目標四元環(huán)狀磺酰胺產(chǎn)物。對照實驗證實，光和催化劑對該轉(zhuǎn)化必不可少，熱反應(yīng)或僅光照無催化劑的條件效果均不佳。

圖1. 能量轉(zhuǎn)移催化、β-內(nèi)酰胺、β-磺內(nèi)酯與磺酰亞胺酰胺，以及N-硅烷基磺酰亞胺在能量轉(zhuǎn)移催化中的應(yīng)用。 (A) 使用已確立的官能團和能量轉(zhuǎn)移催化進行激發(fā)態(tài)反應(yīng)性的實例。 (B) 具有生物活性的β-內(nèi)酰胺、β-磺內(nèi)酯及其開環(huán)衍生物。 (C) β-內(nèi)酰胺、四元環(huán)狀磺酰胺和磺酰亞胺酰胺的結(jié)構(gòu)。 (D) 本研究工作：能量轉(zhuǎn)移催化合成四元環(huán)狀磺酰胺。 (E) TIPS-NSO與苯乙烯反應(yīng)生成四元環(huán)狀磺酰胺1a。反應(yīng)條件：TIPS-NSO (0.5 mmol)， 苯乙烯 (2 當(dāng)量)， 4CzIPN (1 mol%)， CH?Cl? (0.5 ml)， 風(fēng)扇冷卻，18小時。通過以二溴甲烷為內(nèi)標的1H NMR譜測定兩個非對映異構(gòu)體的總產(chǎn)率。

隨后，研究系統(tǒng)地探索了烯烴底物的適用范圍。如圖2所示，反應(yīng)對芳基取代、1,1-二取代、環(huán)狀乃至三取代的烯烴均具有良好的兼容性，成功合成了多種具有不同取代模式和環(huán)系結(jié)構(gòu)的磺酰胺產(chǎn)物。特別值得一提的是，該反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)苯并呋喃和吲哚等雜環(huán)烯烴的脫芳環(huán)化加成，構(gòu)建雙環(huán)雜環(huán)骨架。對于含有N-H鍵的脫氫丙氨酸衍生物，反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的非對映選擇性，這可能與環(huán)化過程中的氫鍵作用有關(guān)。此外，研究還成功將反應(yīng)規(guī)模擴大至克級，并開發(fā)了高效的連續(xù)流合成工藝，將反應(yīng)時間從分批的18小時大幅縮短至1小時。

圖2. [2+2]合成四元環(huán)狀磺酰胺中烯烴的適用范圍。 (A) 反應(yīng)條件：TIPS-NSO (0.5 mmol, 1.0 當(dāng)量)， 烯烴 (1.0 mmol, 2.0 當(dāng)量)， 4CzIPN (0.05 mmol, 1.0 mol%)， CH?Cl? (0.5 ml, 1.0 M)， 450 nm 照射，18小時。分離產(chǎn)率。*反應(yīng)規(guī)模為5 mmol。?使用 {Ir[dF(CF?)ppy]?(dtbpy)}PF? 作為催化劑。?使用4.0當(dāng)量烯烴?！焓褂?Ir(dFppy)? 作為催化劑 [dFppy = 2-(2,4-二氟苯基)吡啶]。 (B) 連續(xù)流條件：TIPS-NSO (4.5 mmol, 1.0 當(dāng)量)， 烯烴 (18 mmol, 4.0 當(dāng)量)， 4CzIPN (0.09 mmol, 2.0 mol%)， CH?Cl? (10 ml, 0.5 M)， 10 ml 反應(yīng)環(huán)，45 W， 450 nm 照射，22°C， 停留時間1小時。dr：非對映異構(gòu)體比例；rt：室溫。

獲得豐富的磺酰胺產(chǎn)物后，研究者開展了深入的衍生化研究（圖3）。磺酰胺可被定量氧化為相應(yīng)的β-磺內(nèi)酯，后者經(jīng)脫硅保護后，其N-H位可進行多樣化的親電官能化。β-磺內(nèi)酯的環(huán)還能被多種親核試劑（格氏試劑、胺、醇等）開環(huán)，生成具有藥用價值的?；撬犷愃莆铩８匾耐黄剖?，研究團隊利用磺酰胺與碘苯和氨基甲酸銨的反應(yīng)，首次高效合成了四元環(huán)狀磺酰亞胺酰胺。通過對磺酰亞胺酰胺核心中酰亞胺氮和酰胺氮的選擇性功能化，以及發(fā)展基于KHF2活化的環(huán)開環(huán)策略，實現(xiàn)了對這一全新骨架的精準修飾，得到了多種氮雜?；撬犷愃莆铩?/p>

圖3. 產(chǎn)物的衍生化。 詳細反應(yīng)條件見補充材料。 (A) 磺酰胺1a的氧化、硅基脫保護和N-官能化。 (B) β-磺內(nèi)酯2ab的開環(huán)反應(yīng)。 (C) 磺酰胺亞胺化反應(yīng)制備四元環(huán)狀磺酰亞胺酰胺。* cis- 和 trans-4aa 分別由 cis- 和 trans-1a 制備。亞胺化反應(yīng)后直接進行BzCl處理。 (D) 磺酰亞胺酰胺4w的酰胺氮和酰亞胺氮原子的選擇性功能化。 (E) 環(huán)狀磺酰亞胺酰胺5c的開環(huán)反應(yīng)。

為了深入理解反應(yīng)機理，團隊進行了細致的實驗和計算研究（圖4）。立體化學(xué)實驗表明反應(yīng)并非經(jīng)過協(xié)同途徑。Stern-Volmer淬滅實驗和電化學(xué)分析支持能量轉(zhuǎn)移是主要的催化循環(huán)路徑，而非電子轉(zhuǎn)移。密度泛函理論計算揭示了可能的反應(yīng)進程：光催化劑被激發(fā)后，通過能量轉(zhuǎn)移將磺酰亞胺激發(fā)至三重態(tài)；該三重態(tài)中間體與烯烴發(fā)生分子間加成，形成1,4-三重態(tài)雙自由基，經(jīng)系間竄越后關(guān)環(huán)得到產(chǎn)物。計算還表明，烯烴進攻磺酰亞胺的氮原子在能量上遠優(yōu)于進攻氧或硫原子，這與觀測到的高區(qū)域選擇性一致。

圖4. 機理實驗與計算研究。 (A) Z- 和 E-β-甲基苯乙烯與TIPS-NSO的反應(yīng)。 (B) 4CzIPN催化劑與TIPS-NSO或1-辛烯的Stern-Volmer研究。 (C) TMS-NSO與丙烯的能量轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)機理。 (D) TMS-NSO與丙烯的能量轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的DFT計算反應(yīng)能線圖。 (E) TMS-NSO的O、S、N反應(yīng)性計算能壘對比。 (F) 過渡態(tài)TSA、TSB和TSC的結(jié)構(gòu)。

這項研究通過實現(xiàn)N-硅烷基磺酰亞胺的激發(fā)態(tài)反應(yīng)性，開辟了一條通向四元環(huán)狀磺酰胺及其高級衍生結(jié)構(gòu)的直接、模塊化途徑。該方法利用商業(yè)可得的光催化劑、可見光和結(jié)構(gòu)多樣的烯烴，合成效率高、適用范圍廣。該工作不僅為β-內(nèi)酰胺等排體的發(fā)現(xiàn)提供了強有力的新工具，也預(yù)示著磺酰亞胺衍生的三重態(tài)中間體在未來有機合成中具有廣闊的應(yīng)用前景，將助力開拓新的化學(xué)空間。