反復(fù)自發(fā)流產(chǎn)（RSA）作為婦產(chǎn)科臨床常見的不良妊娠結(jié)局，發(fā)生率約為2%，嚴(yán)重影響適齡女性生殖健康及家庭福祉。RSA病因復(fù)雜且異質(zhì)性顯著，導(dǎo)致臨床治療手段存在明顯局限性。目前，仍有近50%的RSA患者病因不明，這一現(xiàn)狀使得臨床治療效果長(zhǎng)期難以獲得實(shí)質(zhì)性提升，成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究難點(diǎn)與痛點(diǎn)。因此，深入探究反復(fù)自發(fā)流產(chǎn)的潛在發(fā)病機(jī)制，構(gòu)建精準(zhǔn)診療的科學(xué)理論體系，具有重要的臨床價(jià)值與現(xiàn)實(shí)意義。

成功的妊娠離不開健康的胚胎與適宜的子宮內(nèi)膜條件。子宮內(nèi)膜蛻膜化是妊娠啟動(dòng)前的關(guān)鍵生理重塑，由孕激素、雌激素及cAMP通路驅(qū)動(dòng)，使內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化為成熟蛻膜細(xì)胞，伴隨催乳素（PRL）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）等標(biāo)志物表達(dá)，為胚胎著床提供營養(yǎng)與免疫耐受微環(huán)境。子宮內(nèi)膜蛻膜化異常是導(dǎo)致胚胎著床失敗及早期妊娠丟失的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。已有研究提示蛻膜化進(jìn)程中的代謝紊亂是子宮容受性喪失及早期胚胎流產(chǎn)的核心誘因之一。然而，早期妊娠過程中激素信號(hào)對(duì)代謝物水平的調(diào)控機(jī)制及與下游蛻膜化及流產(chǎn)相關(guān)表型的聯(lián)系仍不清楚。

2026年1月8日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院金莉萍教授，上海國際和平婦幼保健院李明清教授，新華醫(yī)院李博教授 合作，在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了題為Endometrial Stromal Cell-Derived TMAO Sustains Decidualization to Prevent Recurrent Spontaneous Abortion的研究成果，揭示了子宮原位合成的膽堿-氧化三甲胺TMAO參與調(diào)控蛻膜化過程以防流產(chǎn)的機(jī)制。

本研究通過臨床樣本代謝組分析發(fā)現(xiàn)，與正常人流患者相比，RSA患者蛻膜組織中膽堿-氧化三甲胺（TMAO）代謝通路呈顯著下調(diào)趨勢(shì)，而絨毛組織及外周血中該代謝通路無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為明確該通路與RSA的因果關(guān)聯(lián)及調(diào)控作用，研究者進(jìn)一步開展體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)動(dòng)物模型驗(yàn)證，結(jié)果顯示：飼喂膽堿缺乏飼料或藥理抑制TMAO合成酶FMO家族均能顯著誘導(dǎo)孕鼠出現(xiàn)胚胎吸收率升高、胚胎重量下降等不良妊娠表型；而外源性回補(bǔ)TMAO可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化進(jìn)程，且能顯著挽救上述流產(chǎn)表型，提示TMAO在維持正常妊娠中發(fā)揮關(guān)鍵作用。生理情況下，子宮內(nèi)膜蛻膜化過程中，cAMP信號(hào)可激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子CREB1誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞大量表達(dá)FMO3蛋白，進(jìn)而促進(jìn)子宮局部TMAO的原位合成。病理情況下，RSA患者蛻膜組織中存在cAMP-CREB1信號(hào)通路抑制，且伴隨FMO3表達(dá)水平顯著降低；子宮內(nèi)膜特異性敲除FMO3的小鼠，其蛻膜組織中TMAO合成受抑制，且出現(xiàn)胚胎流產(chǎn)表型這 證實(shí) 該調(diào)控軸異常導(dǎo)致的TMAO合成不足是RSA發(fā)生的重要誘因。機(jī)制方面，TMAO可通過直接結(jié)合14-3-3η蛋白，抑制FOXO1磷酸化水平并促進(jìn)其入核，進(jìn)而誘導(dǎo)PRL、IGFBP1等蛻膜化關(guān)鍵標(biāo)志物的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜蛻膜化的調(diào)控。最后，研究者分離RSA患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行體外誘導(dǎo)蛻膜化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)回補(bǔ)TMAO可以挽救15% RSA病人的蛻膜化進(jìn)程，提示補(bǔ)充TMAO有望成為針對(duì)部分RSA患者的潛在臨床治療策略。

該研究闡明了TMAO調(diào)控蛻膜化過程的分子機(jī)制，揭示了蛻膜TMAO代謝紊亂是RSA的重要誘因之一，針對(duì)蛻膜TMAO合成不足的RSA病人提供可能的靶向干預(yù)新策略。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院金莉萍教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院李明清教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李博研究員為本文的通訊作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生陳玉玲和復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院唐林晨博士為本文的第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.014

制版人： 十一

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