在藥物研發(fā)領(lǐng)域, 傳統(tǒng)依賴二維芳香分子結(jié)構(gòu)的策略正逐步向三維立體飽和結(jié)構(gòu)分子體系轉(zhuǎn)型. 這類“立體藥物”分子以高sp 3雜化碳原子比例為特征, 通過精確的立體構(gòu)型匹配實現(xiàn)與生物靶點的特異性結(jié)合, 從而提升藥物療效與安全性 [1] . 多取代環(huán)烷烴是三維“立體藥物”的核心骨架之一( 圖1(a) ) [2] . 其合成面臨兩大核心挑戰(zhàn): 其一, 環(huán)烷烴取代基的空間取向必須精確控制, 否則分子將陷入“立體迷宮”而無法發(fā)揮預(yù)期功能; 其二, 傳統(tǒng)合成方法在選擇性上存在固有局限 [3] . 例如, 氫化反應(yīng)往往傾向于生成取代基位于環(huán)同側(cè)的順式結(jié)構(gòu)產(chǎn)物 [ 4 ~ 7 ] ; 而交叉偶聯(lián)反應(yīng)則更傾向于生成熱力學(xué)優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物, 如1,4-反式構(gòu)型產(chǎn)物 [ 8 , 9 ] . 更為關(guān)鍵的是, 藥物分子的活性與環(huán)烷烴的順式或反式構(gòu)型之間并無必然聯(lián)系. 若缺乏對環(huán)烷烴所有可能構(gòu)型的強大合成能力, 將無法系統(tǒng)評估構(gòu)型-活性關(guān)系, 導(dǎo)致藥物研發(fā)過程存在系統(tǒng)性盲區(qū). 特別需要指出的是, 多取代環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的排列組合方式極為豐富. 以二取代環(huán)己烷為例, 理論上存在涵蓋1,2-位、1,3-位、1,4-位的順式和反式構(gòu)型排列組合的6種空間構(gòu)型. 傳統(tǒng)合成方法往往僅能實現(xiàn)其中2~3種構(gòu)型的合成, 且無法實現(xiàn)構(gòu)型之間的自由切換, 限制了藥物活性空間的探索范圍( 圖1(b) ). 這導(dǎo)致藥物研發(fā)過程如同拼湊一本殘缺的古籍, 科學(xué)家們無法評估缺失的“殘頁”中是否蘊含著更具潛力的藥物分子.

圖1 多取代環(huán)烷烴的合成路徑解析 [2] . (a) 含多取代環(huán)烷烴骨架的典型生物活性分子實例. (b) 傳統(tǒng)合成路徑存在構(gòu)型選擇性局限. (c) 反應(yīng)設(shè)計思路: 配體調(diào)控的取代亞甲基環(huán)己烷立體發(fā)散性氫官能團化. (d) 本研究創(chuàng)新點: 配體調(diào)控的鈷催化氫烷基化反應(yīng)實現(xiàn)多取代環(huán)己烷的立體發(fā)散合成

另一方面, 烯烴催化轉(zhuǎn)化反應(yīng)作為現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)的基石, 能夠?qū)⒑唵蔚南N分子高效轉(zhuǎn)化為聚合物材料、藥物關(guān)鍵中間體及高性能燃料等化學(xué)品, 是實現(xiàn)資源高效利用與綠色生產(chǎn)的關(guān)鍵途徑之一 [10] . 針對烯烴轉(zhuǎn)化需求, 劉磊、傅堯等人開發(fā)了一種新的“分子拼接技術(shù)”—— 烯烴氫烷基化反應(yīng) [11] . 該反應(yīng)策略的核心在于利用鈷-氫、鎳-氫等過渡金屬氫化物作為化學(xué)鍵重構(gòu)工具, 通過雙鍵定向切斷與金屬插入, 實現(xiàn)烯烴分子與親電試劑的高效和高選擇性碳-碳鍵偶聯(lián) [ 12 , 13 ] . 相較于傳統(tǒng)方法, 該策略顯著提升了藥物中間體及功能材料合成的效率與選擇性, 為綠色化學(xué)合成提供了新思路 [ 14 , 15 ] . 近日, 傅堯、陸熹等人通過開發(fā)新型鈷催化體系, 運用“弱相互作用調(diào)控”策略, 實現(xiàn)了取代亞甲基環(huán)己烷的非對映選擇性發(fā)散氫烷基化反應(yīng), 高效合成了多取代環(huán)烷烴立體異構(gòu)體, 為復(fù)雜環(huán)烷烴藥物的立體選擇性合成提供了普適性方法 [2] . 這一突破的關(guān)鍵在于: 通過精確調(diào)控催化劑的電子性質(zhì)與位阻效應(yīng), 強化了金屬氫化物對烯烴雙鍵的空間識別能力, 從而解決了取代基構(gòu)型控制難題( 圖1(c) ). 這使得金屬氫化物能夠精準地從預(yù)設(shè)方向進攻烯基雙鍵, 攻克了取代基空間構(gòu)型難以控制的難題, 自主調(diào)控反應(yīng)生成全部順式或反式構(gòu)型產(chǎn)物( 圖1(d) ). 該研究成果發(fā)表于 Nature Chemistry .

具體而言, 研究者開發(fā)了以雙噁唑啉配體/鈷和膦噁唑啉配體/鈷為基礎(chǔ)的兩種立體選擇性催化體系, 能夠精準實現(xiàn)亞甲基環(huán)己烷類分子與多種烷基親電試劑在三維空間中完成“立體拼裝”. 這兩種催化體系均展現(xiàn)出優(yōu)異的普適性: 可兼容烷基/芳基/雜原子取代的亞甲基環(huán)己烷, 耐受從叔丁基到甲基的位阻差異, 并兼容藥物分子及天然產(chǎn)物后修飾所需的多樣化官能團. 在二取代、三取代亞甲基環(huán)己烷的氫烷基化反應(yīng)中, 該反應(yīng)實現(xiàn)了三取代、四取代環(huán)己烷產(chǎn)物的高產(chǎn)率與高立體選擇性合成, 并成功應(yīng)用于G蛋白偶聯(lián)受體CP-55940及其立體異構(gòu)體的高效精準合成( 圖2(a) ). 深入研究發(fā)現(xiàn), 在使用雙噁唑啉配體/鈷的催化體系中, 反應(yīng)過程主要由空間位阻效應(yīng)主導(dǎo), 即金屬氫化物插入步驟為避開擁擠區(qū)域空間位阻, 選擇空間相對開闊的赤道向進攻路徑, 最終生成熱力學(xué)非優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物, 如1,4-順式構(gòu)型產(chǎn)物. 而在使用膦噁唑啉配體/鈷的催化體系中, 膦基團上的苯基與底物分子之間產(chǎn)生了一種微弱的C-H…π相互吸引作用. 這種弱相互作用顯著降低了反應(yīng)的能壘, 有效抵消了空間擁擠帶來的不利影響. 結(jié)果, 反應(yīng)的選擇性被強制逆轉(zhuǎn), 最終生成的是熱力學(xué)優(yōu)勢構(gòu)型的產(chǎn)物如1,4-反式構(gòu)型產(chǎn)物( 圖2(b) ).

圖2

取代亞甲基環(huán)己烷氫烷基化反應(yīng)及其反應(yīng)機理 [2] . (a) 底物適用范圍及生物活性分子合成應(yīng)用. (b) 反應(yīng)選擇性成因分析

綜上所述, 傅堯、陸熹等人開發(fā)了配體控制的鈷催化取代亞甲基環(huán)己烷立體選擇性發(fā)散氫烷基化反應(yīng). 該反應(yīng)通過催化劑配體的空間結(jié)構(gòu)與電子特性優(yōu)化, 實現(xiàn)了金屬氫化物進攻環(huán)外雙鍵的立體選擇性精準調(diào)控. 這一突破為多取代環(huán)烷烴的立體發(fā)散合成提供了解決方案, 使科學(xué)家能夠根據(jù)需求定向生成順式或反式構(gòu)型多取代環(huán)烷烴產(chǎn)物, 從而系統(tǒng)探索構(gòu)型-活性關(guān)系, 加速復(fù)雜藥物分子的精準研發(fā)進程.

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