系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性（AL amyloidosis）是一類由免疫球蛋白輕鏈（Light chain，LC）異常折疊并形成淀粉樣纖維沉積于多器官所致的嚴(yán)重疾病【1】，其中心臟受累最為致命【2】。近年來(lái)，冷凍電鏡技術(shù)在淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)解析方面取得重要進(jìn)展，但現(xiàn)有高分辨率結(jié)構(gòu)解析所用的纖維樣本幾乎全部來(lái)源于尸檢或器官移植后的組織，來(lái)自患者臨床活檢樣本的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)仍長(zhǎng)期缺失【3】。在此背景下，一個(gè)關(guān)鍵而懸而未決的問(wèn)題是：臨床常用、易獲取的腹部脂肪活檢樣本中的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)，是否能夠真實(shí)代表心臟等主要受累器官中的病理纖維構(gòu)象？

2026年1月 6日 ，上海交通大學(xué)Bio-X研究院張江高等研究院李丹團(tuán)隊(duì)，中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰團(tuán)隊(duì)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏團(tuán)隊(duì)合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上發(fā)表題為Biopsy-resolved cryo-EM structures of amyloid fibrils provide molecular insights into AL amyloidosis”的研究論文。該研究首次對(duì)來(lái)自AL患者臨床活檢樣本的淀粉樣纖維進(jìn)行提取與高分辨率結(jié)構(gòu)解析，系統(tǒng)揭示了輕鏈淀粉樣纖維在患者之間的結(jié)構(gòu)差異性以及同一患者不同組織間的結(jié)構(gòu)共性，為AL淀粉樣變性的分子機(jī)制研究和臨床診斷提供了重要依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)收集了三名AL患者的腹部脂肪活檢樣本，并同時(shí)對(duì)其中一名患者進(jìn)行心臟活檢樣本的采集。通過(guò)從組織中提取淀粉樣纖維并進(jìn)行冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)，研究人員解析了五種不同的LC淀粉樣纖維原子結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，不同患者來(lái)源的淀粉樣纖維在整體折疊方式、β-折疊排列及原纖維界面等方面存在顯著差異，表明患者特異性的輕鏈序列是決定纖維結(jié)構(gòu)多樣性的主導(dǎo)因素。

圖1：AL患者活檢組織LC病理纖維聚集體的提取與表征

與之形成鮮明對(duì)比的是，同一患者來(lái)源的不同組織（腹部脂肪與心臟）的淀粉樣纖維在整體構(gòu)象上高度一致。盡管在局部區(qū)域可觀察到側(cè)鏈取向變化及附加密度差異，這些差異可能與不同組織微環(huán)境中的分子伴侶或共純化因子有關(guān)，但纖維的整體折疊框架和核心結(jié)構(gòu)高度保守。這一發(fā)現(xiàn)從原子結(jié)構(gòu)層面直接證明：腹部脂肪活檢樣本中的淀粉樣纖維在很大程度上能夠代表心臟等關(guān)鍵器官中的病理纖維結(jié)構(gòu)。

圖2：LC淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵影響因素示意圖

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些淀粉樣纖維均以輕鏈可變區(qū)為核心，包含保守的二硫鍵，并富集多個(gè)高度易聚集序列片段。質(zhì)譜分析還揭示，纖維表面常伴隨組織特異性的共純化蛋白，部分附加密度位于芳香族殘基附近，提示細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)因子可能在纖維穩(wěn)定性和多態(tài)性形成中發(fā)揮作用。這些結(jié)果表明，輕鏈淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)是由患者內(nèi)在蛋白序列與組織微環(huán)境共同塑造的結(jié)果。

該研究首次實(shí)現(xiàn)了患者活檢來(lái)源淀粉樣纖維的原子分辨率結(jié)構(gòu)解析，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)與臨床診斷之間架起了直接橋梁。一方面，研究揭示了AL淀粉樣變性在分子層面的高度異質(zhì)性；另一方面，也為臨床上廣泛采用的微創(chuàng)活檢策略提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)學(xué)依據(jù)。該工作為理解AL淀粉樣變性的發(fā)生機(jī)制、發(fā)展結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的診斷和干預(yù)策略奠定了重要基礎(chǔ)。

本研究由上海交通大學(xué)Bio-X研究院張江高等研究院李丹教授，中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏教授擔(dān)任共同通訊作者。上海交通大學(xué)Bio-X研究院博士研究生姚語(yǔ)萱、趙欽玥和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院已畢業(yè)的姚順博士為該論文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1073/pnas.2515454123

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1] SANCHORAWALA V. Systemic Light Chain Amyloidosis [J].N Engl J Med, 2024, 390(24): 2295-307.

[2] MUCHTAR E, DISPENZIERI A, WISNIOWSKI B, et al. Graded Cardiac Response Criteria for Patients With Systemic Light Chain Amyloidosis [J].J Clin Oncol, 2023, 41(7): 1393-403.

[3] SAWAYA M R, HUGHES M P, RODRIGUEZ J A, et al. The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis [J].Cell, 2021, 184(19): 4857-73.

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