在過去的一年中，心身醫(yī)學取得了突飛猛進的成就。本文就2025年心身醫(yī)學領域取得的重要進展進行簡要概述。

▋一、腺苷：快速抗抑郁的共同核心通路

北京腦科學與類腦研究所羅敏敏教授團隊、中國科學院長春應用化學研究所王曉輝團隊聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，腺苷信號是氯胺酮與電休克療法（ECT）快速抗抑郁的共同核心通路。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮和ECT均能快速誘導抑郁小鼠的內側前額葉皮層與海馬體的腺苷水平升高；若通過基因敲除或藥物拮抗腺苷A1與A2a受體，二者的抗抑郁效果會被完全消除，這證實腺苷信號通路是抗抑郁作用的特異性介導者。機制層面進一步發(fā)現(xiàn)，氯胺酮通過調控細胞能量代謝，促使細胞內腺苷水平積累，隨后通過核苷轉運體釋放到細胞外，最終實現(xiàn)胞外腺苷水平的升高?；谶@一機制，研究團隊還開發(fā)出了一系列氯胺酮衍生物。該研究不僅揭示“腺苷信號”是氯胺酮、ECT等快速抗抑郁手段的共同介導機制，還明確了內側前額葉皮層中腺苷A1/A2a受體通路的核心作用，為開發(fā)更安全、更有效的抗抑郁療法提供了關鍵新靶點與新思路。上述研究成果發(fā)表于Nature。

▋二、內感受神經環(huán)路（INC）異常是心身疾病的共享神經機制

東南大學袁勇貴教授團隊聯(lián)合江南大學周振和教授團隊系統(tǒng)分析了4類代表性的心身疾?。冃越Y腸炎、高血壓、慢性疼痛、2型糖尿?。┡cINC形態(tài)學改變的因果效應。研究進一步評估了INC形態(tài)學改變對抑郁發(fā)生風險的影響，并探討了INC在軀體疾病進展為抑郁過程中的中介作用。結果顯示，4種心身疾病均可導致INC關鍵節(jié)點-左腹側間腦（L-VDC）體積減少，而INC的形態(tài)學異常顯著增加了抑郁的發(fā)生風險。這一發(fā)現(xiàn)提示，內感受功能障礙可能在抑郁臨床癥狀出現(xiàn)之前就已存在，并參與其發(fā)生過程。中介分析表明，L-VDC在軀體癥狀與抑郁癥狀之間扮演關鍵橋梁角色，該結論在不同數(shù)據集中均得到驗證。綜上，該研究揭示INC的結構異常不僅是抑郁障礙的重要風險因素，更可能是多種軀體疾病共病抑郁的共享神經機制。上述研究成果發(fā)表在Psychotherapy and Psychosomatics。

▋三、肝臟乙酰輔酶A代謝在“肝-腦”軸調節(jié)壓力中扮演關鍵角色

華中科技大學同濟醫(yī)學院王芳教授團隊通過小鼠模型研究慢性應激如何通過肝源性乙酸影響神經炎癥，從而誘發(fā)抑郁樣行為。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟作為代謝中心，通過乙酰輔酶A水解向大腦傳遞信號，有助于緩沖應激。在小鼠慢性社會挫敗應激模型中，肝臟發(fā)生了從葡萄糖向乙酸的代謝轉向，隨后糖皮質激素抑制了乙酰輔酶A水解酶ACOT12的轉錄，增加了應激易感性。肝臟特異性過表達ACOT12可通過增加乙酸生成緩解抑郁樣行為，乙酸促進腹側海馬組蛋白乙?；?，進而增強星形膠質細胞中程序性死亡受體配體1（PD-L1）的表達，抑制神經炎癥并恢復抑制性突觸傳遞功能。該研究結果表明，肝臟乙酰輔酶A水解是關鍵的“肝-腦”軸組成部分，在調控抑郁易感性中發(fā)揮重要作用。上述研究成果發(fā)表在Cell Metabolism。

▋四、“免疫細胞-腸道-腦”軸：揭示抑郁癥的新型調控機制

東南大學姚紅紅教授團隊系統(tǒng)性揭示了抑郁癥發(fā)病中“免疫細胞-腸道-腦”軸的新型調控機制。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁模型小鼠與抑郁癥患者體內CD8+干細胞樣記憶性T細胞（TSCM）均異常升高，且與抑郁嚴重程度呈顯著正相關。值得注意的是，該細胞并不直接進入大腦，而是通過PPBP-CXCR2信號軸遷移至腸道。宏基因組與代謝組學分析進一步發(fā)現(xiàn)，CD8+TSCM細胞會誘發(fā)腸道炎癥，導致雙歧桿菌屬Bifidobacterium scardovii豐度下降，進而使其代謝產物高香草酸合成減少。這一系列變化最終引發(fā)腦內神經炎癥與突觸可塑性損傷，推動抑郁癥發(fā)生。該研究首次揭示CD8+TSCM細胞與腸道微生物代謝在抑郁癥中的互作機制，既深化了對抑郁癥免疫病理機制的認知，也為靶向“免疫細胞-腸道-腦”軸的抑郁癥臨床干預提供了新方向。上述研究成果發(fā)表在Nature Communications。

▋五、卒中后情緒障礙（PSEDs）的神經免疫新機制

上海交通大學醫(yī)學院徐天樂教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，血清中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）是PSEDs的關鍵標志物。血腦屏障發(fā)生受損后NETs會滲透至腦實質，釋放脂質運載蛋白2（Lcn2），誘導星形膠質細胞增生，進而引發(fā)情緒障礙。在腦卒中小鼠模型和臨床隊列研究中，經顱直流電刺激可抑制NETs浸潤及Lcn2釋放，顯著緩解PSEDs癥狀，外源性補充Lcn2則會抵消該治療效果。該研究揭示了“NETs-Lcn2-星形膠質細胞”神經免疫通路在PSEDs中的核心作用，為卒中后情緒障礙提供了新的治療靶點和非侵入性干預策略。上述研究成果發(fā)表在Neuron。

▋六、鼻腔菌群失調通過“鼻-腦”軸促進抑郁發(fā)生

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院李敏教授團隊及駱艷麗教授團隊開展研究，首次揭示了鼻腔金黃色葡萄球菌與抑郁癥之間的密切關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者鼻腔內金黃色葡萄球菌的定植水平顯著高于健康人群，且該細菌的豐度與患者的抑郁、焦慮評分呈正相關。進一步的機制解析顯示，金黃色葡萄球菌的基因組中含有編碼17β-羥基類固醇脫氫酶的基因。17β-羥基類固醇脫氫酶屬于性激素降解酶，能夠降解鼻腔內的睪酮與雌二醇；而性激素水平的下降，會進一步導致小鼠腦內多巴胺和血清素等關鍵神經遞質水平降低。這些發(fā)現(xiàn)明確了鼻腔金黃色葡萄球菌可通過降解性激素，影響腦內神經遞質水平，從而誘發(fā)抑郁樣行為。上述研究成果發(fā)表在Nature Microbiology。

▋七、早發(fā)性與晚發(fā)性抑郁具有不同的遺傳結構

卡羅琳斯卡醫(yī)學院Yi Lu團隊圍繞早發(fā)性抑郁癥（首次診斷≤25歲）與晚發(fā)性抑郁癥（首次診斷≥50歲）的遺傳結構差異展開分析。全基因組關聯(lián)分析顯示，早發(fā)性抑郁癥與12個全基因組顯著位點存在關聯(lián)，晚發(fā)性抑郁癥則僅與2個位點相關。這一差異提示，早發(fā)性抑郁癥可能具有更為明顯的遺傳成分。進一步分析發(fā)現(xiàn)，兩種亞型的遺傳相關性處于中等水平，說明二者雖共享部分遺傳風險因素，但也具備獨特的遺傳基礎，從遺傳層面支持它們可能是部分不同的疾病亞型。研究首次證實了早發(fā)性抑郁癥的多基因風險評分可有效預測患者初次診斷后10年內的自殺未遂風險，為臨床風險分層提供了重要依據。該研究揭示了早發(fā)性與晚發(fā)性抑郁癥具有部分不同的遺傳架構，為抑郁癥的亞型分類及精準精神病學干預提供了遺傳層面的證據支撐。上述研究成果發(fā)表在Nature Genetics。

▋八、低強度經顱聚焦超聲（tFUS）靶向調控杏仁核活動改善情緒癥狀

德克薩斯大學奧斯汀分校戴爾醫(yī)學院Gregory A. Fonzo團隊通過tFUS直接刺激杏仁核，實現(xiàn)了情緒相關腦功能和癥狀的顯著改善。研究發(fā)現(xiàn)tFUS較假刺激顯著降低左側杏仁核血氧水平依賴信號并且增強了杏仁核與右背外側前額葉皮層的功能連接，這表明tFUS可以直接調控杏仁核活動。連續(xù)3周共15次tFUS刺激治療情緒障礙患者的結果顯示，患者的抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應激障礙等癥狀明顯改善，杏仁核對情緒面孔的反應減弱，并且重復tFUS耐受性良好，無嚴重不良反應。結果證實了tFUS能夠非侵入性地直接調節(jié)人類杏仁核，重復性tFUS治療在改善情緒與焦慮障礙癥狀方面安全且具有巨大潛力。上述研究成果發(fā)表在Molecular Psychiatry。

（執(zhí)筆人：東南大學附屬中大醫(yī)院心身醫(yī)學科 葉詩意 袁勇貴）