細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì) 的正確折疊往往 需借助“分子伴侶” 的 協(xié)助。TRiC屬于II類分子伴侶，負(fù)責(zé)折疊細(xì)胞質(zhì)中約10%的蛋白質(zhì) ； 其由兩個相同的異源八聚體環(huán)構(gòu)成，內(nèi)含兩個專門用于底物折疊的中心腔室。在能量分子ATP的驅(qū)動下，TRiC的構(gòu)象會在“開放”與“閉合”狀態(tài)間循環(huán)轉(zhuǎn)換，進而有序完成對底物蛋白的“招募”“加工”與“釋放”三大核心步驟。目前已知，多種輔助伴侶蛋白或輔因子可協(xié)助TRiC遞送未折疊底物并促進 蛋白質(zhì) 折疊， 然而 在TRiC完成 底物 折疊后， 如何將折疊好的蛋白釋放出去是 領(lǐng)域 內(nèi)長期 懸而未決的 問題 。

PDCD5蛋白最初被 鑒定為 細(xì)胞凋亡調(diào)控 蛋白 ，此前 發(fā)現(xiàn) PDCD5可與開放構(gòu)象的TRiC結(jié)合，但二者結(jié)合的生理意義 以及 分子調(diào)控機制仍 不清楚 。

2026年1月7 日， 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心李衛(wèi)/劉超團隊，聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心叢堯團隊 、南京醫(yī)科大學(xué)郭雪江團隊、中國科學(xué)院大學(xué)袁莉團隊和廣州醫(yī)科大學(xué)焦仁杰團隊 在Molecular Cell發(fā)表題為PDCD5 promotes substrate release from the TRiC complex in cilia and flagella的研究論文。 該研究不僅揭示了PDCD5在鞭毛與纖毛發(fā)生過程中的重要功能，更 是 闡明了其調(diào)控TRiC底物釋放的 分子 機制，為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了全新 視角 。

該研究首先 發(fā)現(xiàn) 小鼠生殖細(xì)胞或體細(xì)胞中 Pdcd5 基因敲除，會導(dǎo)致鞭毛/纖毛結(jié)構(gòu)出現(xiàn)嚴(yán)重畸形，進而引發(fā)雄性不育及纖毛發(fā)生缺陷等問題。通過冷凍電鏡觀察發(fā)現(xiàn)PDCD5分子宛如一個精巧的“ 鑰匙 ”，精準(zhǔn)結(jié)合于開放構(gòu)象TRiC桶狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部空腔中，且主要與CCT1、CCT3、CCT4三個亞基的E結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用。進一步實驗表明，PDCD5可通過劑量依賴的方式顯著提升TRiC處于開放構(gòu)象的群體比例。值得注意的是，TRiC折疊底物的過程中需要輔助因子PhLP2A協(xié)助底物折疊，而PDCD5與PhLP2A在TRiC腔室內(nèi)的結(jié)合位點存在重疊，二者會通過相互競爭“搶占”結(jié)合位點，從而 促進底物從 TRiC 腔室的釋放 。 在 Pdcd5 敲除的生殖細(xì)胞中，大量已正確折疊、本應(yīng)參與鞭毛與纖毛構(gòu)建的關(guān)鍵蛋白質(zhì)（如AKAP3、PRKAR1A等）滯留在TRiC復(fù)合物腔室內(nèi)，無法被順利轉(zhuǎn)運至指定位置完成組裝。進一步 研究發(fā)現(xiàn)PDCD5 羧基端 區(qū)域是與TRiC結(jié)合并實現(xiàn)功能調(diào)控的關(guān)鍵 區(qū)段 。當(dāng)PDCD5 羧基 末端的6個關(guān)鍵氨基酸突變后，其與TRiC的結(jié)合能力幾乎完全喪失。 通過該突變體蛋白，他們證明 PDCD5 與TRiC復(fù)合體的相互作用對于精子鞭毛發(fā)生和體細(xì)胞纖毛發(fā)生來說都是必須的。由此，研究團隊 揭示了 Pdcd5 缺失 導(dǎo)致鞭毛/ 纖毛發(fā)育異 常 的 分子機制 。為進一步 探討 潛在 診療 價值，研究團隊 開發(fā)了睪丸靶向 脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)，將編碼野生型PDCD5的mRNA直接注射到 Pdcd5 敲除小鼠的睪丸中。結(jié)果顯示，注射野生型PDCD5 mRNA的小鼠，其睪丸大小、精子數(shù)量及鞭毛畸形比例均得到顯著改善。這一結(jié)果進一步證實了 睪丸靶向 脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù) 在男性不育治療中的 潛在 可能 。

綜上所述，本研究不僅明確了PDCD5在鞭毛與纖毛發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用，更系統(tǒng)闡明了其調(diào)控TRiC介導(dǎo)底物釋放的分子機制。這一成果為解析蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾?。ㄈ缒行圆挥?、纖毛病等）的發(fā)病機理提供了理論依據(jù)，同時也為這類疾病的干預(yù)治療提供了極具潛力的新靶點 和技術(shù)儲備 。

圖1. PDCD5促進TRiC復(fù)合物底物釋放的模 式 圖

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心 李衛(wèi)研究員、 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 叢堯研究員、 南京醫(yī)科大學(xué) 郭雪江教授、 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心 劉超研究員 、 中國科學(xué)院大學(xué) 袁莉研究員、 廣州醫(yī)科大學(xué) 焦仁杰教授 為本文的共同通訊作者。 廣州醫(yī)科大學(xué) 博士后韋華芳 、 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 博士生宋千千、 廣州醫(yī)科大學(xué) 博士后王麗穎 、 深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院鄧瓊副研究員 、 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心 博士后吳冰冰為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.012

制版人： 十一

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