Arrowhead Pharmaceuticals今日宣布，其正在開(kāi)發(fā)用于治療肥胖癥的在研RNAi療法ARO-INHBE和ARO-ALK7的兩項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)取得中期結(jié)果。其中，在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE與GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑tirzepatide聯(lián)合療法，相較于tirzepatide單藥實(shí)現(xiàn)了約兩倍體重下降效果，并帶來(lái)約三倍的內(nèi)臟脂肪、總體脂肪以及肝臟脂肪降低。值得一提的是，根據(jù)新聞稿，此次公布的中期臨床結(jié)果為首次在人體中驗(yàn)證了Activin E/ALK7通路的治療潛力。該通路為經(jīng)遺傳學(xué)驗(yàn)證、調(diào)控脂肪組織儲(chǔ)存的重要生物通路。

ARO-INHBE旨在降低

INHBE

INHBE

INHBE

在成人肥胖受試者中（每個(gè)劑量組n=4），單次給藥ARO-INHBE可實(shí)現(xiàn)劑量依賴性的血清Activin E降低：?jiǎn)未?00 mg劑量可達(dá)到平均最大降幅85%，觀察到的最大降幅為94%。接受單次給藥ARO-INHBE的患者在第16周達(dá)到：

• 內(nèi)臟脂肪平均降低9.9%

• 肝臟脂肪相對(duì)平均降低38%

• 總瘦組織量增加3.6%

在第24周，兩次給藥ARO-INHBE單藥治療實(shí)現(xiàn)：

• 內(nèi)臟脂肪平均降低15.6%（經(jīng)安慰劑校正）

在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE在聯(lián)合治療中相較于單用tirzepatide進(jìn)一步增強(qiáng)了減重及脂肪降低效果。兩次給藥ARO-INHBE（400 mg）聯(lián)合tirzepatide（n=4）在第16周實(shí)現(xiàn)約兩倍體重下降，并在第12周MRI評(píng)估中觀察到約三倍脂肪減少，均較單用tirzepatide顯著改善。上述結(jié)果基于平均基線變化百分比計(jì)算。

▲ARO-INHBE聯(lián)合tirzepatide的治療效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

截至目前，ARO-INHBE無(wú)論作為單藥治療，或與tirzepatide聯(lián)合應(yīng)用，在肥胖患者（包括伴或不伴2型糖尿?。┲芯憩F(xiàn)為總體耐受性良好。大多數(shù)治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為輕度，未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥或退出研究的不良事件。

ARO-ALK7的設(shè)計(jì)機(jī)制則在于沉默脂肪細(xì)胞中ACVR1C基因表達(dá)，以減少激活素受體樣激酶7（ALK7）的生成。ALK7作為脂肪組織能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控通路中的受體，其表達(dá)降低在大型遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)分析中與更健康的脂肪分布，以及較低的肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在臨床前動(dòng)物研究中，脂肪組織

ALK7

在第8周時(shí)，200 mg劑量的ARO-ALK7可實(shí)現(xiàn)脂肪組織ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%（n=4），呈劑量依賴性趨勢(shì)。此外，單次給藥ARO-ALK7在第8周即實(shí)現(xiàn)快速、劑量依賴性的內(nèi)臟脂肪降低，經(jīng)安慰劑校正后，平均降幅達(dá)14.1%。截至目前，ARO-ALK7作為單藥治療在肥胖受試者中總體耐受性良好。

參考資料：

[1] Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition. Retrieved January 6, 2026 from https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-announces-interim-clinical-data-on-rnai-based-obesity-candidates-showing-weight-loss-in-obese-patients-with-diabetes-and-improved-measures-of-body-composition/

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