撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在癌癥治療領域，免疫療法革命性地改變了眾多患者的命運。然而，為什么有些患者對免疫治療響應良好，而另一些卻效果不佳？科學家們一直在尋找答案。

2026 年 1 月 5 日，上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院王佳誼研究員、德州大學西南醫(yī)學中心唐道林教授、法國索邦大學GuidoKroemer、廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院柳嬌研究員等，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一條抑制鐵死亡免疫原性的調控軸。在鐵死亡過程中，癌細胞釋放GPX4蛋白，該蛋白與樹突狀細胞（DC）表面的ZP3受體結合，激活 cAMP-PRKA 信號級聯(lián)反應，抑制糖酵解，損害樹突狀細胞的成熟和活化，最終導致 T 細胞啟動缺陷。而破壞 GPX4-ZP3 的相互作用可恢復樹突狀細胞的代謝活性并增強抗腫瘤免疫。在臨床前模型中，阻斷該通路可改善癌癥免疫監(jiān)視，并與化療、免疫化療或放療聯(lián)用時增強細胞毒性 T 細胞反應。臨床數(shù)據(jù)顯示，ZP3 高表達預示多種實體瘤患者預后不良，而循環(huán)系統(tǒng)中 GPX4 水平升高及樹突狀細胞中 ZP3 表達增加與一線療法耐藥性相關。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤免疫逃逸的一個精巧新機制：癌細胞利用鐵死亡過程中釋放的 GPX4 作為一種免疫抑制性危險信號，主動破壞免疫系統(tǒng)的激活。這些發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)癌癥免疫療法提供了極具潛力的新靶點（GPX4-ZP3 信號軸），特別是對于那些對現(xiàn)有免疫檢查點阻斷療法不敏感的癌癥患者。

免疫系統(tǒng)的“剎車”信號

當我們談到癌癥治療時，細胞死亡是一個關鍵過程。不同的細胞死亡方式會向免疫系統(tǒng)傳遞不同的“信號”。有些死亡方式能夠激活免疫系統(tǒng)，有些則可能抑制免疫系統(tǒng)。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，鐵死亡這種細胞死亡方式，雖然能夠殺死腫瘤細胞，但同時會釋放一種名為GPX4的蛋白質，這種蛋白質竟然會“踩下”免疫系統(tǒng)的剎車。

GPX4 蛋白的雙面人生

GPX4蛋白在細胞內部原本是“好人”，負責保護細胞免受氧化損傷。但當細胞發(fā)生鐵死亡時，GPX4 會被釋放到細胞外，卻搖身一變成為免疫抑制的“危險信號”。

研究團隊通過對比多種細胞死亡方式后發(fā)現(xiàn)，GPX4 的釋放是鐵死亡特有的現(xiàn)象。這意味著，鐵死亡在殺死腫瘤細胞的同時，也在暗中削弱人體對抗癌癥的防御能力。

意外發(fā)現(xiàn)：ZP3 受體的新功能

更令人驚訝的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，GPX4 發(fā)揮作用的“接收器”竟然是ZP3蛋白——一個原本以為只在卵子中表達，參與精卵結合的蛋白質。

在樹突狀細胞（DC）表面，ZP3 扮演著 GPX4 信號接收器的角色。當 GPX4 與 ZP3 結合后，會啟動一系列細胞內反應，最終抑制樹突狀細胞的能量代謝和活化能力。

樹突狀細胞是免疫系統(tǒng)的“哨兵”，負責呈遞腫瘤抗原并激活 T 細胞。一旦樹突狀細胞功能受損，整個抗腫瘤免疫反應就會大打折扣。

代謝重編程：免疫抑制的關鍵機制

深入研究顯示，GPX4-ZP3 信號通路通過影響樹突狀細胞的糖代謝來發(fā)揮作用。具體來說，該通路降低糖酵解活性，減少乳酸產(chǎn)生，從而影響細胞能量供應。

這種代謝重編程直接導致樹突狀細胞成熟受阻，表面標志物表達下降，最終削弱其激活 T 細胞的能力。在動物實驗中，阻斷這一通路能夠顯著增強 T 細胞對腫瘤的殺傷作用。

臨床轉化的巨大潛力

這項研究的臨床意義重大。通過分析患者樣本，研究團隊發(fā)現(xiàn)，血清中 GPX4 水平越高，治療效果越差。同時，在 9 種不同類型的癌癥中，ZP3 高表達都與患者預后不良相關。

更重要的是，在多種臨床前模型中，使用抗體阻斷 GPX4-ZP3 相互作用，能夠顯著增強化療、放療和免疫治療的效果。這種聯(lián)合策略為克服腫瘤耐藥性提供了新思路。

未來展望：個性化免疫治療的新靶點

這項研究不僅揭示了一個全新的免疫調控機制，更重要的是為臨床治療提供了新靶點。針對 GPX4-ZP3 通路的治療策略，可能幫助那些對現(xiàn)有免疫治療不響應的患者。

研究團隊正在探索將這一發(fā)現(xiàn)轉化為臨床應用的可行途徑。未來，我們或許能夠通過檢測患者 GPX4 和 ZP3 水平，實現(xiàn)更加個性化的癌癥免疫治療。

科學研究的魅力就在于不斷揭示生命奧秘的同時，為人類健康帶來新希望。而這項關于鐵死亡與免疫調控的發(fā)現(xiàn)，再次證明了基礎科學研究對于推動醫(yī)學進步的重要性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9