撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法革命性地改變了眾多患者的命運(yùn)。然而，為什么有些患者對(duì)免疫治療響應(yīng)良好，而另一些卻效果不佳？科學(xué)家們一直在尋找答案。

2026 年 1 月 5 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院王佳誼研究員、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授、法國(guó)索邦大學(xué)GuidoKroemer、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院柳嬌研究員等，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一條抑制鐵死亡免疫原性的調(diào)控軸。在鐵死亡過程中，癌細(xì)胞釋放GPX4蛋白，該蛋白與樹突狀細(xì)胞（DC）表面的ZP3受體結(jié)合，激活 cAMP-PRKA 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制糖酵解，損害樹突狀細(xì)胞的成熟和活化，最終導(dǎo)致 T 細(xì)胞啟動(dòng)缺陷。而破壞 GPX4-ZP3 的相互作用可恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的代謝活性并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。在臨床前模型中，阻斷該通路可改善癌癥免疫監(jiān)視，并與化療、免疫化療或放療聯(lián)用時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)顯示，ZP3 高表達(dá)預(yù)示多種實(shí)體瘤患者預(yù)后不良，而循環(huán)系統(tǒng)中 GPX4 水平升高及樹突狀細(xì)胞中 ZP3 表達(dá)增加與一線療法耐藥性相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤免疫逃逸的一個(gè)精巧新機(jī)制：癌細(xì)胞利用鐵死亡過程中釋放的 GPX4 作為一種免疫抑制性危險(xiǎn)信號(hào)，主動(dòng)破壞免疫系統(tǒng)的激活。這些發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)癌癥免疫療法提供了極具潛力的新靶點(diǎn)（GPX4-ZP3 信號(hào)軸），特別是對(duì)于那些對(duì)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)阻斷療法不敏感的癌癥患者。

免疫系統(tǒng)的“剎車”信號(hào)

當(dāng)我們談到癌癥治療時(shí)，細(xì)胞死亡是一個(gè)關(guān)鍵過程。不同的細(xì)胞死亡方式會(huì)向免疫系統(tǒng)傳遞不同的“信號(hào)”。有些死亡方式能夠激活免疫系統(tǒng)，有些則可能抑制免疫系統(tǒng)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，鐵死亡這種細(xì)胞死亡方式，雖然能夠殺死腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)會(huì)釋放一種名為GPX4的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)竟然會(huì)“踩下”免疫系統(tǒng)的剎車。

GPX4 蛋白的雙面人生

GPX4蛋白在細(xì)胞內(nèi)部原本是“好人”，負(fù)責(zé)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。但當(dāng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)，GPX4 會(huì)被釋放到細(xì)胞外，卻搖身一變成為免疫抑制的“危險(xiǎn)信號(hào)”。

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)比多種細(xì)胞死亡方式后發(fā)現(xiàn)，GPX4 的釋放是鐵死亡特有的現(xiàn)象。這意味著，鐵死亡在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也在暗中削弱人體對(duì)抗癌癥的防御能力。

意外發(fā)現(xiàn)：ZP3 受體的新功能

更令人驚訝的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GPX4 發(fā)揮作用的“接收器”竟然是ZP3蛋白——一個(gè)原本以為只在卵子中表達(dá)，參與精卵結(jié)合的蛋白質(zhì)。

在樹突狀細(xì)胞（DC）表面，ZP3 扮演著 GPX4 信號(hào)接收器的角色。當(dāng) GPX4 與 ZP3 結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，最終抑制樹突狀細(xì)胞的能量代謝和活化能力。

樹突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“哨兵”，負(fù)責(zé)呈遞腫瘤抗原并激活 T 細(xì)胞。一旦樹突狀細(xì)胞功能受損，整個(gè)抗腫瘤免疫反應(yīng)就會(huì)大打折扣。

代謝重編程：免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制

深入研究顯示，GPX4-ZP3 信號(hào)通路通過影響樹突狀細(xì)胞的糖代謝來發(fā)揮作用。具體來說，該通路降低糖酵解活性，減少乳酸產(chǎn)生，從而影響細(xì)胞能量供應(yīng)。

這種代謝重編程直接導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞成熟受阻，表面標(biāo)志物表達(dá)下降，最終削弱其激活 T 細(xì)胞的能力。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阻斷這一通路能夠顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。

臨床轉(zhuǎn)化的巨大潛力

這項(xiàng)研究的臨床意義重大。通過分析患者樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血清中 GPX4 水平越高，治療效果越差。同時(shí)，在 9 種不同類型的癌癥中，ZP3 高表達(dá)都與患者預(yù)后不良相關(guān)。

更重要的是，在多種臨床前模型中，使用抗體阻斷 GPX4-ZP3 相互作用，能夠顯著增強(qiáng)化療、放療和免疫治療的效果。這種聯(lián)合策略為克服腫瘤耐藥性提供了新思路。

未來展望：個(gè)性化免疫治療的新靶點(diǎn)

這項(xiàng)研究不僅揭示了一個(gè)全新的免疫調(diào)控機(jī)制，更重要的是為臨床治療提供了新靶點(diǎn)。針對(duì) GPX4-ZP3 通路的治療策略，可能幫助那些對(duì)現(xiàn)有免疫治療不響應(yīng)的患者。

研究團(tuán)隊(duì)正在探索將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的可行途徑。未來，我們或許能夠通過檢測(cè)患者 GPX4 和 ZP3 水平，實(shí)現(xiàn)更加個(gè)性化的癌癥免疫治療。

科學(xué)研究的魅力就在于不斷揭示生命奧秘的同時(shí)，為人類健康帶來新希望。而這項(xiàng)關(guān)于鐵死亡與免疫調(diào)控的發(fā)現(xiàn)，再次證明了基礎(chǔ)科學(xué)研究對(duì)于推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步的重要性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9