面對(duì)HPV等不斷變異且易導(dǎo)致持續(xù)感染的病毒，現(xiàn)有疫苗在激發(fā)持久抗體應(yīng)答與高效T細(xì)胞免疫方面仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是缺乏能同時(shí)增強(qiáng)B細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞抗原呈遞的高效疫苗平臺(tái)。近日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所孟頌東團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表題為“Alternative antigen retention by a GP96-fusion approach induces long-lasting and broad immunity ｉｎ mice”研究論文。該研究將病毒抗原與分子伴侶GP96通過N端融合，構(gòu)建出一種能同時(shí)增強(qiáng)抗原穩(wěn)定性、延長(zhǎng)淋巴結(jié)滯留時(shí)間，并可激活多維度免疫應(yīng)答的新型疫苗策略。

研究團(tuán)隊(duì)利用AlphaFold3進(jìn)行結(jié)構(gòu)模擬與分子動(dòng)力學(xué)分析，將HPV L1及E7等多種抗原融合于GP96蛋白的N端，形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表位充分暴露的納米級(jí)二聚體顆粒。該融合蛋白不僅保持抗原天然構(gòu)象與受體結(jié)合能力，還顯著增強(qiáng)了其抗酶解與熱穩(wěn)定性。在裸鼠HPV腫瘤移植模型中，RBD-GP96-Fusion與E7-GP96-Fusion疫苗均展現(xiàn)出顯著優(yōu)于傳統(tǒng)佐劑（鋁鹽、MF59、AS04）的免疫保護(hù)效果，誘導(dǎo)的抗體滴度最高提升63倍，并有效清除肺部病毒感染；同時(shí)，激活病毒特異性T細(xì)胞應(yīng)答，有效抑制HPV+宮頸癌腫瘤的生長(zhǎng)。

機(jī)制研究表明，GP96通過其受體LRP1/CD91與濾泡樹突狀細(xì)胞結(jié)合，形成“抗原庫(kù)”效應(yīng)，顯著延長(zhǎng)抗原在生發(fā)中心的滯留時(shí)間，從而持續(xù)激活高親和力B細(xì)胞，并促進(jìn)長(zhǎng)效漿細(xì)胞與記憶B細(xì)胞的生成。與此同時(shí)，GP96-LRP1互作還增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞對(duì)抗原的內(nèi)吞與交叉呈遞能力，進(jìn)而激活強(qiáng)效且保守的CD8? T細(xì)胞應(yīng)答，該過程還在肺部誘導(dǎo)組織駐留記憶T細(xì)胞形成，實(shí)現(xiàn)對(duì)呼吸道的黏膜免疫保護(hù)。該研究系統(tǒng)闡明了GP96融合疫苗“抗原滯留增強(qiáng)+B細(xì)胞持續(xù)激活+交叉呈遞促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答”三重機(jī)制的協(xié)同作用。

圖 GP96融合疫苗通過FDC與DC協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)高效免疫

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所博士研究生程放，碩士研究生王百鋒和祝信然為本文共同第一作者，微生物所孟頌東研究員、特別研究助理李鑫和廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院韋榮國(guó)教授為本文共同通信作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。

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