編者按：戈謝病與帕金森病是兩類癥狀嚴(yán)重的疾病，它們都可能由特定的溶酶體酶功能障礙導(dǎo)致。當(dāng)下，一系列針對(duì)溶酶體酶的研究持續(xù)推進(jìn)，試圖為兩類疾病帶來(lái)更為有效的治療策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也一直依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

葡萄糖腦苷脂酶（GCase）是一種由

GBA1

GBA1

戈謝病是一種典型的溶酶體貯積癥，其特征是由于GCase活性嚴(yán)重不足，導(dǎo)致其底物葡萄糖神經(jīng)酰胺在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中異常積累，進(jìn)而引起臟器腫大、骨病等一系列臨床表現(xiàn)。

已有研究表明，純合子的GBA1突變會(huì)導(dǎo)致戈謝病，而GBA1雜合子突變是已知最常見、最強(qiáng)的散發(fā)性帕金森病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。這揭示了GCase功能障礙在神經(jīng)退行性疾病中的核心作用。

圖片來(lái)源：123RF

過(guò)往的一些研究發(fā)現(xiàn)，許多致病變異并非完全破壞GCase的催化活性，而是干擾了其在細(xì)胞內(nèi)的正確折疊、成熟與轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。新合成的突變GCase多肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中無(wú)法高效形成正確構(gòu)象，從而被細(xì)胞的質(zhì)量控制系統(tǒng)識(shí)別并滯留。

這種錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致兩種主要病理后果：一方面，突變蛋白被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑過(guò)早清除，導(dǎo)致酶無(wú)法抵達(dá)溶酶體；另一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常蛋白的積累會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，長(zhǎng)期慢性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能觸發(fā)細(xì)胞凋亡通路，這在神經(jīng)元中尤為有害。

在帕金森病病理中，GCase功能低下與α-突觸核蛋白的異常聚集形成了惡性循環(huán)，加速了神經(jīng)元內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)崩潰和毒性底物積累，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。

根據(jù)上述機(jī)理，恢復(fù)或增強(qiáng)GCase功能被認(rèn)為是能夠同時(shí)干預(yù)戈謝病和帕金森病核心病理過(guò)程的潛在疾病修飾策略。

傳統(tǒng)的戈謝病療法包括酶替代療法、底物減少療法等，不過(guò)這些療法無(wú)法透過(guò)血腦屏障，并且存在潛在的副作用。另一種策略是使用小分子與突變GCase結(jié)合，幫助其穩(wěn)定構(gòu)象，從而逃離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。不過(guò)，許多傳統(tǒng)的小分子雖能穩(wěn)定蛋白，但也可能在一定程度上抑制其酶活性，限制了療效。

基于此，研究領(lǐng)域亟待一種新的治療策略，既能穩(wěn)定突變GCase的正確折疊，又能保持甚至增強(qiáng)其酶活性。結(jié)構(gòu)靶向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（STAR）就是一類具備潛力的新型化合物。

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近期，一項(xiàng)研究識(shí)別了一個(gè)遠(yuǎn)離催化中心的“可成藥”變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。通過(guò)篩選與化學(xué)生成，研究者發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新型STAR化合物。

實(shí)驗(yàn)表明，它們能直接結(jié)合重組人GCase，并且不與已知的活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)。在野生型及攜帶多種GBA1變異的戈謝病患者來(lái)源成纖維細(xì)胞中，這兩種化合物均能以劑量依賴的方式顯著增強(qiáng)GCase的酶活性。

機(jī)制上，這些STAR化合物能幫助突變GCase從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)，避免了被蛋白酶體過(guò)早降解，從而增加了細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在的GCase蛋白量，并改善了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項(xiàng)研究為開發(fā)針對(duì)戈謝病以及GBA1相關(guān)帕金森病的修飾療法提供了新思路。期待后續(xù)研究能夠?yàn)楦曛x病與帕金森病患者帶來(lái)新的治療機(jī)遇。

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