癌癥并非僅限于原發(fā)灶的局部病變，而是一種具有系統(tǒng)性影響的全身性疾病。 越來越多的研究表明， 腫瘤細胞可通過釋放信號分子，在 尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移的 遠端器官（如肝、肺 等 ）中提前 “重塑”微環(huán)境 ， 構(gòu)建利于 腫瘤擴散和定植 的預轉(zhuǎn)移微環(huán)境。 其中，腫瘤分泌的外泌體及相關分子被認為是介導這一遠程調(diào)控 過程 的重要載體，并可引發(fā)肝臟脂質(zhì)代謝的顯著異常 。

盡管腫瘤誘導的遠端器官系統(tǒng)性“預調(diào)控”近年來受到廣泛關注，尤其是脂質(zhì)代謝重塑被認為是驅(qū)動癌癥進展的重要機制 之一 ，但腫瘤如何在分子 與代謝 層面重塑遠端器官的代謝狀態(tài)仍 存在相當?shù)奈粗?。其核心挑戰(zhàn)在于： 脂質(zhì)種類 高度復雜、 空間 分布 異質(zhì)性 顯著 ， 亟 需一種 研究手段 能夠 同時兼顧高空間分辨率與高化學特異性，從而對組織中代謝物的空間分布進行精細刻畫， 為 系統(tǒng)性代謝調(diào)控機制的深入理解 提供支持 。

圖 1. SRS 顯微成像發(fā)現(xiàn) 腫瘤誘導的肝臟 脂質(zhì) 及維生素 A 代謝 異常

近日，浙江大學 生物醫(yī)學工程與儀器科學學院Hyeon Jeong Lee（李炫禎）研究員 團隊聯(lián)合武漢大學、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，在Communications biology發(fā)表題為Tumor-secreted factors induce aberrant accumulation of vitamin A–enriched lipid droplets in the liver的研究 論文。該研究通過超光譜受激拉曼散射成像技術（ Stimulated Raman scattering microscopy, SRS ） ，在肝臟組織中進行亞細胞分辨率的脂質(zhì)組分成像，揭示了遠端腫瘤可通過細胞外囊泡介導肝臟脂滴中酯化維生素A（ Vitamin A ester, or retinyl ester ）的異常富集，并鑒定腫瘤來源外泌體中的脂肪酸結(jié)合蛋白5（ FABP5 ）為關鍵效應分子。

研究團隊以 三陰性乳腺癌 原位移植 小鼠模型 為研究 對象 ，對 遠離 腫瘤種植部位 的 肝臟 組織 進行 SRS 成像 與 分子光譜分析 。結(jié)果 發(fā)現(xiàn) ，與對照組相比， 腫瘤負荷小鼠的肝臟中 出現(xiàn)了 大量 異常積累的 脂滴。更 為 重要的是，這些脂滴 的拉曼光譜 在 1 595 cm -1 處呈現(xiàn)出高度 特異的 特征峰 。 通過 對多種脂類 相關代謝分子 的系統(tǒng)性篩查 ， 研究團隊確認該 特征峰 源自 維生素 A 分子中共軛 C=C 化學鍵 的振動模式，從而在組織原位水平實現(xiàn)了對維生素 A 代謝物的高特異性識別 。 值得 注意 的是， SRS 技術對維生素 A 的檢測靈敏度顯著高于 其他 脂肪酸信號，其共軛雙鍵結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的拉曼信號強度約為普通脂肪酸的 50 倍 。這一特性 使研究團隊能夠在復雜組織背景中，以亞微米空間分辨率 及高化學特異性的 精準成像維生素 A 分布 ，為脂質(zhì)代謝相關細胞器（如脂滴）的 分子 表征提供了新 的光譜 學 特征。

為驗證肝臟中異常維生素 A 富集是否由腫瘤分泌分子介導，研究人員進一步構(gòu)建了 Rab27a 敲除的腫瘤模型，該模型中腫瘤細胞外泌體 的 分泌 能力 顯著受限。結(jié)果顯示，攜帶該類腫瘤的小鼠其肝臟脂滴數(shù)量及脂質(zhì) / 維生素 A 代謝狀態(tài)明顯恢復至接近正常水平 ，證明了腫瘤外泌體通過系統(tǒng)性信號傳導重塑遠端肝臟脂質(zhì)與維生素 A 代謝的關鍵作用。

為進一步驗證腫瘤遠程代謝調(diào)控 的分子機制 ，研究團隊結(jié)合臨床樣本分析與細胞模型實驗進行了系統(tǒng)驗證?；谌橄侔┗颊哐逋饷隗w的蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)分析， 發(fā)現(xiàn) FABP5 在腫瘤相關外泌體中顯著富集 。 在細胞模型中，敲低腫瘤細胞中的 FABP5 可顯著削弱其外泌體誘導肝細胞 維生素 A 攝取及 積累能力。 同時，臨床數(shù)據(jù)庫分析 顯示， FABP5 在侵襲性較強的三陰性乳腺癌中顯著高表達，并與患者不良預后密切相關 ，從而 在臨床樣本層面支持了動物實驗 所揭示的分子 機制。

為驗證該機制是否具有普遍性，研究團隊進一步分析了 KPC 胰腺癌小鼠模型。結(jié)果顯示，胰腺癌荷瘤小鼠的肝臟同樣出現(xiàn)了脂質(zhì)和維生素 A 的顯著異常積累。進一步分析發(fā)現(xiàn)，能夠誘導肝臟維生素 A 富集的多種癌細胞，其細胞本身及分泌的外泌體中 FABP5 水平均顯著升高，提示 FABP5 介導的遠程代謝調(diào)控并非單一癌種 的特征 ，而 可能 是一種具有普遍性的腫瘤系統(tǒng)性 調(diào)控宿主代謝 機制。

作用機制示意圖 。 FABP5 作為腫瘤來源細胞外囊泡中的關鍵貨物分子，誘導肝臟對脂質(zhì)及維生素 A 的攝取與蓄積

總體而言，該工作展示了 SRS 顯微成像在復雜組織中解析代謝 物 空間分布 的獨特優(yōu)勢， 并為 腫瘤 與 宿主 之間的系統(tǒng)性互作 研究提供了新的研究范式。相關發(fā)現(xiàn)為基于代謝特征的癌癥診斷、 轉(zhuǎn)移 風險 預測、 療效評估及干預策略 提供了 新的 潛在 代謝通路 和分子靶點 ，對脂質(zhì)代謝、腫瘤微 / 宿主 互作及癌轉(zhuǎn)移機制研究 提供 了啟示 。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s42003-025-09404-x

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