撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫療法已改善了越來越多種惡性腫瘤患者的生存率，但在胰腺導管腺癌（PDAC）患者中引發(fā)有效的抗腫瘤 T 細胞免疫反應卻一直頗具挑戰(zhàn)性。

胰腺導管腺癌（PDAC）對免疫療法產(chǎn)生耐藥性的因素眾多，包括靶抗原表達較弱以及免疫抑制分子的頻繁產(chǎn)生或上調(diào)，從而導致腫瘤微環(huán)境（TME）呈現(xiàn)“冷腫瘤”狀態(tài)。即使存在可靶向的抗原，其異質(zhì)性表達也可能導致快速適應和靶抗原調(diào)節(jié)，從而阻礙 T 細胞單藥療法的抗腫瘤潛力。

2026 年 1 月 2 日，得克薩斯州兒童醫(yī)院/休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院/貝勒醫(yī)學院的研究人員在Nature Medicine期刊發(fā)表了題為：Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial 的研究論文。

該論文報道了自體多抗原靶向的 T 細胞療法治療胰腺導管腺癌（PDAC）的 1/2 期臨床試驗數(shù)據(jù)，顯示出良好的安全性和可行性。

為應對胰腺導管腺癌（PDAC）的腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸，研究團隊設計了一種體外擴增的多克?。–D4+ 和 CD8+）T 細胞產(chǎn)品，該產(chǎn)品經(jīng) T 輔助細胞 1 型（TH1）極化，靶向一系列腫瘤相關抗原（TAA），采用專業(yè)抗原呈遞細胞以及涵蓋過表達的癌癥抗原的肽庫組合。

在未對患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者進行淋巴細胞清除化療（以使內(nèi)源性免疫系統(tǒng)得以募集）的情況下，此前已證實該平臺是安全的，并且與效應免疫活性的誘導以及包括持久腫瘤控制在內(nèi)的臨床獲益相關。

研究團隊推測，即使是在經(jīng)過大量前期治療的患者中，制備靶向 PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1 和 Survivin（這些腫瘤抗原的選擇基于其腫瘤特異性、致癌性、免疫原性和表達水平）這五種腫瘤相關抗原的多抗原（非工程改造）T 細胞產(chǎn)品也是可行的，并且輸注該 T 細胞產(chǎn)品是安全的。此外，研究團隊還推測，這些自體 T 細胞會在體內(nèi)持續(xù)存在，并且臨床獲益將與輸注的效應 T 細胞的擴增和持續(xù)存在以及新誘導的免疫反應相關。

在這篇論文中，研究團隊報告 TACTOPS 試驗的結(jié)果，這是一項針對胰腺導管腺癌（PDAC）患者的三臂、非隨機、1/2 期臨床試驗。

在這項 1/2 期試驗中，這種自體非工程化 T 細胞產(chǎn)品每月給藥一次（每次輸注 1×107 個細胞/m2），用于對一線化療有反應（A 組，n = 13）、對一線化療耐藥（B 組，n = 12）的晚期胰腺導管腺癌患者，或可切除疾病患者（C 組，n = 12）。主要終點指標是完成 6 次輸注的安全性和可行性，而探索性療效終點指標包括持久性以及評估臨床獲益與輸注效應 T 細胞擴增之間的關系，以及新免疫反應的誘導情況。

在 56 名參與者中，有 37 人接受了輸注，僅出現(xiàn) 1 例與治療相關的嚴重不良事件。A 組和 B 組的疾病控制率分別為 84.6% 和 25%。在 C 組中，9 名接受手術(shù)切除的患者中有 2 名在 66 個月的隨訪后仍保持無病狀態(tài)。治療后 12 個月內(nèi)，輸入的細胞持續(xù)存在，在給藥期間和隨訪期間，應答者的腫瘤定向 T 細胞水平高于無應答者。臨床結(jié)局與功能性腫瘤相關抗原（TAA）靶向的 T 細胞克隆的外周擴增以及治療期間出現(xiàn)的抗原擴散相關。

總的來說，這項研究證明了在胰腺癌所有階段的患者中生成自體多腫瘤相關抗原（mTAA）T 細胞的可行性，并且在 1×107 個細胞/m2 的劑量下至多輸注 6 次是安全的。這種治療的耐受性極佳。臨床結(jié)果與外周 mTAA 靶向 T 細胞克隆的擴增以及治療期間出現(xiàn)的抗原擴散相關。將 TAA T 細胞作為單一治療手段，或與其他新型免疫療法和/或標準治療相結(jié)合，值得進一步研究。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04043-5