細胞代謝具有顯著的可塑性，能夠適應生長與穩(wěn)態(tài)的需求【1】。在腫瘤等病理條件下，微環(huán)境常呈酸性且營養(yǎng)匱乏，這些變化深刻影響代謝通路與信號網(wǎng)絡，擾亂代謝調(diào)控因子的表達，并引發(fā)廣泛的代謝重編程【2】。其中一個典型例子是瓦伯格效應：惡性細胞即使在有氧條件下，仍偏好通過糖酵解獲取能量并大量產(chǎn)生乳酸【3】，以滿足快速增殖的代謝需求。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細胞與基質細胞也會發(fā)生相似的代謝適應，影響其成熟、活化及整體功能【4-6】。盡管對惡性細胞的代謝研究已較深入，但關于腫瘤微環(huán)境中基質細胞與免疫細胞的代謝亞型仍缺乏系統(tǒng)性研究。 更為重要的是，對代謝重編程的調(diào)控機制與關鍵驅動因子的系統(tǒng)闡明依然不足，而這對于開發(fā)潛在的治療干預至關重要。

近日，同濟大學生命科學與技術學院王晨飛團隊在 Genome Medicine 發(fā)表了文章Reference-guided computational framework identifies microenvironment metabolic subtypes and targets using pan-cancer single-cell datasets。該研究開發(fā)了基于單細胞轉錄組數(shù)據(jù)預測細胞代謝狀態(tài)及其上游調(diào)控因子的方法MetroSCREEN(https://github.com/wanglabtongji/MetroSCREEN)。

MetroSCREEN 通過快速富集算法量化反應級代謝活性，在參考內(nèi)在的基因調(diào)控信號與外在的細胞間相互作用信號的基礎上，采用以Pareto效率和穩(wěn)健秩乘積為核心的多證據(jù)排序方案整合多源信息，最后通過基于約束的因果發(fā)現(xiàn)模塊以推斷代謝調(diào)控的方向性（圖1）。

圖1 MetroSCREEN計算框架

研究人員將 MetroSCREEN 應用于泛癌單細胞數(shù)據(jù)【7】，構建了成纖維細胞和髓系細胞的泛癌代謝圖譜 MetroTIME (http://wanglab-compbio.cn/MetroTIME/)。該圖譜描繪了腫瘤微環(huán)境中關鍵基質與免疫代謝亞型的獨特能量利用模式及其相關生物學特征（圖2）。MetroTIME結果顯示：成纖維細胞的細胞外基質重塑與糖酵解密切相關；在巨噬細胞中，鞘脂代謝與抗原呈遞/吞噬功能高度耦聯(lián)，并據(jù)此確定了相應的上游調(diào)控因子。進一步地，研究人員評估了這些代謝亞型及其調(diào)控因子的臨床關聯(lián)性，并將其與患者生存結局、免疫治療反應及藥物耐受性相聯(lián)系?？傮w而言，該研究基于富集算法和多源信息整合策略，提出了一種可用于識別代謝亞型及其上游調(diào)控因子的方法?；诜喊┏叨鹊膯渭毎矓?shù)據(jù)，系統(tǒng)闡明了跨腫瘤類型存在的代謝亞型及其調(diào)控靶點，為未來的代謝靶向抗癌治療提供了可操作的候選靶點與策略。

圖2 MetroTIME研究框架的主要發(fā)現(xiàn)和下游應用

同濟大學生命科學與技術學院/附屬同濟醫(yī)院/上海自主智能無人系統(tǒng)科學中心王晨飛教授和同濟大學生命科學與技術學院吳秋助理教授為該論文共同通訊作者，同濟大學生命科學與技術學院博士研究生唐珂、博士后韓雅為文章的共同第一作者，并得到了上海市肺科醫(yī)院張鵬教授、張樂樂副研究員，以及四川大學華西口腔醫(yī)院李太文副研究員的大力支持。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01572-z

軟件鏈接：https://github.com/wanglabtongji/MetroSCREEN

制版人：十一

參考文獻

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