新手爸媽總糾結(jié) “怎么喂才能讓寶寶長得好？”—— 有的寶寶喝母乳白白胖胖，有的卻體重增長慢，而媽媽孕期、哺乳期愛吃油膩還是清淡，可能悄悄影響著這一切。

原來母乳里藏著一種叫 “膽汁酸” 的特殊物質(zhì)，它不是媽媽乳房自己造的，而是從腸道跑到乳汁里的。媽媽吃的食物會(huì)改變?nèi)橹心懼岬姆N類和數(shù)量，這些膽汁酸就像 “生長信號(hào)兵”，能通過寶寶體內(nèi)的 TGR5 受體，幫寶寶分泌促進(jìn)生長的激素。

這篇研究就揭開了其中的奧秘，告訴我們媽媽的飲食如何通過母乳里的膽汁酸，悄悄影響著寶寶的生長發(fā)育。

來自美國佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系的Stephanie M. Karst及其研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《Maternal diet shapes milk bile acids to regulate neonatal growth through TGR5》，相關(guān)成果將于2026年1月27日發(fā)表在《Cell Reports》期刊上。研究發(fā)現(xiàn)，母體飲食通過腸 - 乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控母乳膽汁酸組成，這些膽汁酸可激活新生兒 TGR5 受體，經(jīng)生長激素 - IGF-1 軸促進(jìn)其生長，母體膽汁酸缺乏致后代生長受限，高脂飲食則誘發(fā)后代過度增重，為相關(guān)場景的早期營養(yǎng)干預(yù)提供了機(jī)制支撐。

母乳膽汁酸的來源研究

研究聚焦母乳膽汁酸的來源，通過檢測乳腺、肝臟、回腸等組織中膽汁酸合成關(guān)鍵基因的表達(dá)，探究乳腺從頭合成及肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)是否為其來源。結(jié)果顯示，乳腺組織中經(jīng)典膽汁酸合成通路的關(guān)鍵限速酶 CYP7A1 未表達(dá)，替代通路的多種關(guān)鍵基因（如 CYP27A1、CYP7B1 等）表達(dá)水平也遠(yuǎn)低于肝臟，且與腸道組織相比無明顯優(yōu)勢(shì)，表明乳腺在哺乳期無法從頭合成膽汁酸。

對(duì)于肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，檢測肝臟中多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，哺乳期 MRP3、MRP4 表達(dá)雖有輕微上升，但未顯著高于未孕小鼠，Bsep、Mrp2 等肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)體及肝臟回收轉(zhuǎn)運(yùn)體 Ntcp 的表達(dá)在哺乳期無明顯變化，僅 Oatp1a1 在哺乳期早期和中期顯著降低，這一變化可能間接促進(jìn)腸道膽汁酸向乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)，而非肝臟直接向乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸。

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同時(shí)，乳腺組織中僅檢測到 MRP3、MRP4 和 BCRP 三種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，其中 BCRP 在哺乳期第 14 天的表達(dá)量較未孕小鼠提升近 100 倍，而經(jīng)典肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)體無表達(dá)。結(jié)合此前研究中藥物抑制和基因干擾實(shí)驗(yàn)的支持，綜合證實(shí)腸 - 乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)是哺乳期母乳膽汁酸的主要來源。

母體膽汁酸代謝對(duì)后代生長的調(diào)控

為探究母體膽汁酸代謝對(duì)后代生長的影響，研究對(duì)孕鼠進(jìn)行膽汁酸螯合劑（BAS）處理，觀察后代生長指標(biāo)及相關(guān)生理變化。結(jié)果顯示，哺乳期由經(jīng) BAS 處理的母鼠（mBAS 組）哺育的幼鼠，出生后第 2 天體重與對(duì)照組（mSC 組）無差異，但從第 6 天起體重開始顯著下降，斷奶時(shí)體重較對(duì)照組低 15%，且該表型在雌性幼鼠（降低 19%）中比雄性（降低 11%）更明顯。

除體重外，mBAS 組幼鼠斷奶時(shí)體長較對(duì)照組縮短 5%，呈現(xiàn)輕度發(fā)育遲緩特征。器官重量檢測發(fā)現(xiàn)，幼鼠的棕色脂肪組織、肝臟、腎臟重量顯著降低，而白色脂肪組織和心臟重量無明顯差異，表明母體膽汁酸缺乏對(duì)參與消化、代謝、產(chǎn)熱和腎功能的組織生長有選擇性抑制作用，而對(duì)脂肪儲(chǔ)存和心臟發(fā)育影響較小。

進(jìn)一步探究生長受限的機(jī)制，發(fā)現(xiàn) mBAS 組幼鼠腸道組織僅出現(xiàn)絨毛略短、固有層疏松等輕微結(jié)構(gòu)變化，無明顯上皮損傷，且食物攝入量和脂質(zhì)吸收功能與對(duì)照組無顯著差異，排除了營養(yǎng)吸收障礙導(dǎo)致生長受限的可能。而激素檢測顯示，mBAS 組幼鼠在出生后第 10 天肝臟 Ghr 和 Igf1 基因表達(dá)降低，斷奶時(shí) Igf1 基因表達(dá)仍持續(xù)降低，血清中生長促進(jìn)激素 IGF-1 水平在第 10 天和斷奶時(shí)均顯著下降，表明母體膽汁酸代謝通過調(diào)控生長激素 - IGF-1 軸的合成代謝信號(hào)，進(jìn)而影響后代生長。

母體高脂飲食、膽汁酸代謝與后代體重的關(guān)聯(lián)

為明確母體高脂飲食（HFD）對(duì)母乳膽汁酸池及后代生長的影響，以及膽汁酸在其中的介導(dǎo)作用，研究首先對(duì)比低脂飲食（LFD）和 HFD 喂養(yǎng)母鼠的母乳膽汁酸組成。通過超高效液相色譜 - 質(zhì)譜法檢測發(fā)現(xiàn)，在檢測的 24 種膽汁酸中，?；悄懰幔═CA）和牛磺 -β- 鼠膽酸（TβMCA）在 HFD 組母鼠的母乳中，于出生后第 7 天和第 14 天均顯著高于 LFD 組，首次證實(shí)母體飲食可調(diào)控母乳膽汁酸的組成。

生長監(jiān)測結(jié)果顯示，HFD 組母鼠哺育的幼鼠（mHFD 組）在哺乳期體重顯著高于 LFD 組幼鼠，而對(duì) HFD 組母鼠同時(shí)進(jìn)行 BAS 處理（mHFD+mBAS 組），其哺育的幼鼠體重則完全避免了過度增長，與 LFD 組無顯著差異。此外，mHFD+mBAS 組幼鼠斷奶時(shí)體長較 mHFD 組縮短，多種器官（棕色脂肪組織、白色脂肪組織、肝臟、腎臟、心臟）重量也顯著低于 mHFD 組。

激素檢測表明，mHFD 組幼鼠血清 IGF-1 水平顯著高于 LFD 組，而 mHFD+mBAS 組幼鼠血清 IGF-1 水平則恢復(fù)至對(duì)照組水平。這些結(jié)果證實(shí)，母體高脂飲食通過改變母乳膽汁酸組成，升高 TCA 和 TβMCA 水平，進(jìn)而上調(diào)后代 IGF-1 水平，促進(jìn)后代過度增重；而通過 BAS 螯合母體腸道膽汁酸，可阻斷這一通路，有效預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的后代肥胖。

新生兒TGR5在膽汁酸介導(dǎo)的生長促進(jìn)中的作用

為揭示膽汁酸調(diào)控后代生長的分子機(jī)制，研究圍繞膽汁酸受體 TGR5 展開一系列實(shí)驗(yàn)。首先，對(duì) mBAS 組母鼠哺育的幼鼠補(bǔ)充母乳中顯著減少的膽汁酸 ——TCA，結(jié)果顯示幼鼠體重較未補(bǔ)充組部分恢復(fù)，證實(shí)母乳膽汁酸對(duì)后代生長有直接促進(jìn)作用。

隨后，對(duì)正常哺育的幼鼠給予 TGR5 激動(dòng)劑 INT-777，發(fā)現(xiàn)斷奶時(shí)幼鼠體重較對(duì)照組增加 10%，表明激活 TGR5 可促進(jìn)新生兒生長。為進(jìn)一步驗(yàn)證 TGR5 的必要性，進(jìn)行寄養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，將野生型幼鼠和 Tgr5 基因敲除（Tgr5?/?）幼鼠分別由 mSC 組和 mBAS 組母鼠哺育，結(jié)果顯示 Tgr5?/?幼鼠即使由正常母鼠哺育，斷奶時(shí)體重也比野生型幼鼠低 10%，且 mBAS 處理會(huì)導(dǎo)致其體重進(jìn)一步下降，說明 TGR5 缺失與母體膽汁酸缺乏在同一通路中發(fā)揮作用，共同影響生長。

關(guān)鍵驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，對(duì)由 mBAS 組母鼠哺育的 Tgr5?/?幼鼠補(bǔ)充 TCA，發(fā)現(xiàn)其體重未得到恢復(fù)，而野生型幼鼠補(bǔ)充 TCA 后體重可部分恢復(fù)，證實(shí)膽汁酸（如 TCA）對(duì)新生兒生長的促進(jìn)作用依賴于 TGR5 信號(hào)通路。此外，考慮到新生兒腸道菌群的代謝特點(diǎn)，TCA 可能在腸道內(nèi)被轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)效的 TGR5 激動(dòng)劑（如膽酸 CA），進(jìn)而激活 TGR5，最終通過調(diào)控生長激素 - IGF-1 軸等下游通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)新生兒生長的促進(jìn)。

總結(jié)

母體飲食通過調(diào)控母乳成分，對(duì)塑造新生兒代謝及長期健康至關(guān)重要。盡管母乳中含有膽汁酸，但其在嬰兒發(fā)育中的功能作用尚未被充分闡明。本研究發(fā)現(xiàn)，腸 - 乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)是母乳膽汁酸的主要來源，且該膽汁酸池可通過母體飲食進(jìn)行重塑。作者還發(fā)現(xiàn)，母體膽汁酸會(huì)調(diào)控嬰兒生長以及促生長激素胰島素樣生長因子 1（IGF-1）的水平。值得注意的是，對(duì)高脂飲食母鼠進(jìn)行膽汁酸螯合處理后，其哺育的后代完全避免了過度增重。補(bǔ)充膽汁酸或膽汁酸受體 TGR5 激動(dòng)劑則可恢復(fù)后代的正常生長。此外，TGR5 基因缺陷的幼鼠表現(xiàn)出與母體膽汁酸螯合處理相似的表型，這支持了 “母體母乳膽汁酸通過激活新生兒 TGR5 受體來促進(jìn)嬰兒生長” 的機(jī)制模型。綜上，這些研究結(jié)果揭示，母乳膽汁酸是具有活性的代謝信號(hào)分子，在早期生命編程中具有營養(yǎng)干預(yù)的潛力。

研究意義

1. 指導(dǎo)哺乳期營養(yǎng)干預(yù)：為精準(zhǔn)優(yōu)化嬰兒生長提供科學(xué)依據(jù) —— 針對(duì)高脂飲食母親，可通過調(diào)控膽汁酸水平預(yù)防后代過度增重，降低肥胖風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)膽汁酸不足或生長遲緩場景（如低資源環(huán)境中的兒童發(fā)育不良），可通過合理膳食調(diào)整或靶向補(bǔ)充，提升母乳膽汁酸的生長促進(jìn)作用，且無需改變熱量供給，避免了單純?cè)龇蕩淼慕】惦[患。

2. 推動(dòng)?jì)雰号浞绞称犯牧迹耗壳芭浞侥潭嗑劢购炅繝I養(yǎng)素和免疫成分，本研究揭示了膽汁酸及 TGR5 激活通路的重要性，為配方奶的精準(zhǔn)優(yōu)化提供了新靶點(diǎn)，有望通過添加適宜的膽汁酸或 TGR5 激動(dòng)劑，模擬母乳的生長調(diào)控功能，縮小配方奶與母乳在發(fā)育支持上的差距。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116744

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