摘要：CAR-T 療法早已是癌癥治療領域的 “明星技術”，但傳統(tǒng)體外 CAR-T 的天價費用、冗長流程和復雜操作，讓多數(shù)患者望而卻步。如今，in vivo CAR-T（體內 CAR-T）技術橫空出世，無需抽血分離細胞，直接通過載體將 CAR 基因 “送” 到體內 T 細胞中，讓人體成為 “生物工廠” 原位改造抗癌細胞。本文將用通俗語言拆解這項技術的原理、核心優(yōu)勢、臨床進展和未來前景，帶大家看清免疫治療從 “定制化” 走向 “全民化” 的關鍵一步。

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一、傳統(tǒng) CAR-T 的 “甜蜜煩惱”：療效驚艷卻難以普及

2017 年，諾華的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta 相繼獲批，CAR-T 療法正式登上癌癥治療舞臺，為復發(fā)難治性血液瘤患者帶來了治愈希望。其核心邏輯很簡單：把患者體內的 T 細胞（免疫系統(tǒng) “士兵”）抽出來，在體外通過基因編輯裝上 “CAR 導航系統(tǒng)”，讓它們能精準識別并殺死癌細胞，再回輸?shù)交颊唧w內作戰(zhàn)。

但這套 “體外改造” 流程，藏著不少難以解決的問題。首先是流程繁瑣周期長，從采集血液、分離 T 細胞、基因修飾到擴增回輸，整個過程要 2-4 周，很多病情進展快的患者根本等不起。其次是成本高昂，全球已上市的 CAR-T 產品價格普遍在 37 萬美元以上，國內產品也多在百萬元級別，即便納入醫(yī)保，患者自付壓力仍很大。

更關鍵的是適用人群有限，傳統(tǒng) CAR-T 需要患者自身 T 細胞狀態(tài)良好，高齡、體弱或多次化療后 T 細胞功能差的患者，根本無法進行治療。此外，治療前的 “淋巴耗竭化療” 預處理，還會增加感染風險，讓不少患者望而卻步。

圖1 CAR-T細胞治療流程示意圖

二、體內 CAR-T 的核心突破：把 “細胞工廠” 搬回患者體內

為了解決傳統(tǒng) CAR-T 的痛點，科學家們想到了一個更直接的方案：既然體外改造這么麻煩，能不能直接在患者體內完成 T 細胞的 “升級”？這就是體內 CAR-T 的核心思路。

簡單說，體內 CAR-T 省去了 “抽血 - 改造 - 回輸” 的全部體外步驟，直接將攜帶 CAR 基因的 “遞送載體” 通過靜脈注射等方式送入患者體內。這些載體就像 “基因快遞”，精準找到體內的 T 細胞后，將 CAR 基因送入其中，讓 T 細胞在體內原位變成能識別癌細胞的 CAR-T 細胞，全程無需任何體外操作。

圖2 In vivo CAR-T細胞治療流程示意圖

和傳統(tǒng)體外 CAR-T 相比，體內 CAR-T 的優(yōu)勢堪稱 “革命性”：

流程極大簡化：從 2-4 周的復雜流程縮短到單次注射，患者當天就能完成治療；

成本大幅降低：無需個性化定制和專業(yè)實驗室擴增，規(guī)?；a后成本預計能降低 50%-90%；

適用人群更廣：不需要患者提供健康 T 細胞，高齡、體弱患者也能耐受，且無需淋巴耗竭預處理；

安全性更高：CAR-T 細胞在體內逐步生成，避免了大量細胞集中回輸引發(fā)的劇烈免疫反應，細胞因子釋放綜合征（CRS）風險顯著降低。

表1 體內CAR-T和體外CAR-T的對比

三、兩大核心 “快遞”：病毒載體與 LNP 載體的技術比拼

要讓 CAR 基因精準、高效、安全地送到 T 細胞里，“遞送載體” 是關鍵。目前主流的載體主要分為兩大類，就像兩種不同風格的 “基因快遞車”，各有優(yōu)劣。

1. 慢病毒載體（LV）：持久穩(wěn)定的 “常駐快遞”

慢病毒載體是在改造后的慢病毒基礎上制成的，它的核心優(yōu)勢是能將 CAR 基因穩(wěn)定整合到 T 細胞的基因組中，讓 CAR-T 細胞長期表達 CAR 蛋白，一次治療就能實現(xiàn)長期抗癌效果。

為了讓慢病毒只找 T 細胞，科學家做了 “精準導航” 改造：一方面通過基因突變消除它對其他細胞的感染能力，另一方面在表面裝上針對 T 細胞特異性標志物（如 CD3、CD8）的 “識別器”，確保只對 T 細胞進行基因編輯。目前 Umoja、EsoBiotec 等公司的核心管線都采用這種載體，部分產品已進入臨床 Ⅰ 期。

但慢病毒載體也有短板，比如生產工藝復雜、成本較高，且存在極微弱的基因插入突變風險，需要嚴格的安全性監(jiān)測。

圖3. AAV與慢病毒的結構對比

2. 脂質納米顆粒載體（LNP）：安全靈活的 “臨時快遞”

LNP 載體大家其實不陌生，新冠 mRNA 疫苗用的就是這種技術。它由可生物降解的脂質材料制成，能包裹著 CAR-mRNA 進入體內，精準遞送到 T 細胞后釋放 mRNA，指導 T 細胞合成 CAR 蛋白。

LNP 載體的最大優(yōu)勢是安全性高，mRNA 不會整合到基因組中，不存在插入突變風險，且生產工藝相對簡單，適合規(guī)?；a。但它的短板是表達時間短，mRNA 在細胞內會逐漸降解，CAR 蛋白只能表達數(shù)天到數(shù)周，可能需要多次給藥維持療效。不過科學家正在通過環(huán)狀 RNA 等技術優(yōu)化，延長其表達時間。

圖4. 脂質納米顆粒LNP/聚合物及其包被的mRNA

這兩種載體沒有絕對的優(yōu)劣之分，慢病毒載體適合需要長期療效的場景，LNP 載體則在安全性和成本上更有優(yōu)勢，目前都有企業(yè)在積極推進臨床。

四、臨床進展大突破：從實驗室走向患者的關鍵一步

雖然體內 CAR-T 目前還沒有產品獲批上市，但臨床進展已經讓人眼前一亮。截至 2025 年底，全球已有超過 30 項體內 CAR-T 臨床試驗登記在案，覆蓋血液瘤、實體瘤和自身免疫疾病等多個領域。

在血液瘤領域，EsoBiotec 的 ESO-T01（被阿斯利康以 10 億美元收購）在首批 4 例多發(fā)性骨髓瘤患者中，2 例達到完全緩解，2 例達到部分緩解，體內生成的 CAR-T 細胞能浸潤到骨髓、腫瘤組織等多個部位，驗證了技術可行性。Kelonia 的 KLN-1010 在治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤時，所有患者治療后 1 個月均達到微小殘留病灶陰性，且緩解程度持續(xù)加深。

在自身免疫疾病領域，虹信生物的 HN2301 為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來了新希望。臨床數(shù)據(jù)顯示，單次輸注后 6 小時，患者外周血 CAR-T 細胞比例就達到 10%，中劑量組多次輸注后更是超過 60%，同時實現(xiàn)了 B 細胞完全耗竭，患者疾病活動指數(shù)顯著下降。

國內企業(yè)也不甘落后，傳奇生物的 LVIVO-TAVEC100、濟因生物的 JY231 等管線已進入臨床階段，虹信生物、星銳醫(yī)藥等企業(yè)的產品也在 IIT 研究中取得積極數(shù)據(jù)，中國在體內 CAR-T 領域已形成與國際同步的研發(fā)格局。

表2：全球部分基于慢病毒載體的 in vivo CAR-T 在研管線

表3：全球部分基于 LNP-RNA 的 in vivo CAR-T 在研管線

表4. 全球CAR-T競爭格局

五、未來展望：還有哪些難題需要攻克？

體內 CAR-T 雖然前景廣闊，但要成為普及性療法，還有幾個關鍵難題需要解決。首先是遞送效率和靶向性，目前載體還無法 100% 精準找到 T 細胞，部分載體可能會 “誤傷” 其他細胞，需要進一步優(yōu)化導航系統(tǒng)。

其次是實體瘤治療挑戰(zhàn)，實體瘤有致密的腫瘤微環(huán)境和抗原異質性，CAR-T 細胞很難穿透并精準識別癌細胞，這也是目前體內 CAR-T 研發(fā)的重點方向，科學家正在通過聯(lián)合治療、雙靶點設計等方式尋找突破。

另外，長期安全性和療效持久性也需要更長時間的臨床數(shù)據(jù)驗證，比如慢病毒載體的長期基因安全性、LNP 載體的重復給藥效果等，這些都需要在后續(xù)臨床試驗中持續(xù)觀察。

不過隨著技術的快速迭代，這些難題正在逐步被攻克。可以預見，未來 3-5 年，體內 CAR-T 有望迎來首款產品獲批，屆時癌癥治療將真正進入 “即食型” 時代 —— 無需復雜操作，無需漫長等待，打一針就能激活體內抗癌免疫力，讓精準免疫治療走進更多普通患者家庭。

圖5. In vivo CAR-T 從概念驗證到臨床轉化的關鍵里程碑

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