創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）常導(dǎo)致認(rèn)知障礙，而星形膠質(zhì)細(xì)胞在修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用。

2025年12月31日，中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖教研室李丹團(tuán)隊(duì)在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Astrocytic SIRT1 ameliorates cognitive deficits after traumatic brain injury via autophagy mediated MEGF10 phagocytosis，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的SIRT1通過自噬介導(dǎo)的MEGF10吞噬作用，改善創(chuàng)傷性腦損傷后的認(rèn)知障礙。

研究發(fā)現(xiàn)，TBI后海馬和皮層等關(guān)鍵腦區(qū)的SIRT1（一種神經(jīng)保護(hù)性去乙?；福╋@著減少。本研究結(jié)合臨床樣本與星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性小鼠模型，揭示：星形膠質(zhì)細(xì)胞中的SIRT1可通過激活A(yù)TG7依賴的自噬通路，促進(jìn)MEGF10蛋白降解，從而抑制其介導(dǎo)的異常突觸吞噬，減輕膠質(zhì)瘢痕、突觸丟失和認(rèn)知功能下降。當(dāng)敲低自噬關(guān)鍵基因ATG7時(shí)，SIRT1的保護(hù)作用完全消失，證明該機(jī)制嚴(yán)格依賴功能性自噬。這些結(jié)果確立了SIRT1–自噬–MEGF10軸是調(diào)控TBI后星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬行為的關(guān)鍵通路，為治療腦損傷相關(guān)認(rèn)知障礙提供了新的治療靶點(diǎn)。

圖一 TBI后，SIRT1的表達(dá)在小鼠和人類患者中均顯著降低

作者發(fā)現(xiàn)，TBI后大腦中SIRT1的保護(hù)性蛋白在小鼠和人類中都明顯減少。在TBI發(fā)生3天后，小鼠海馬和大腦皮層中的SIRT1基因和蛋白水平都顯著下降（而同家族的SIRT3雖然基因表達(dá)也降低，但蛋白水平?jīng)]變）。進(jìn)一步通過免疫熒光染色觀察到，TBI小鼠和患者腦組織中的SIRT1信號都比對照組弱，而且這種減少同時(shí)出現(xiàn)在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。這些結(jié)果說明，SIRT1的下調(diào)是TBI后一個(gè)穩(wěn)定且重要的變化，可能在損傷引發(fā)的認(rèn)知等問題中起關(guān)鍵作用。

圖二 海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)SIRT1可緩解損傷所致的神經(jīng)元丟失和認(rèn)知障礙

研究發(fā)現(xiàn)， TBI后海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP?）中的SIRT1表達(dá)顯著下降，是SIRT1減少最明顯的細(xì)胞類型。為探究其功能，作者在Aldh1l1-CreERT2小鼠海馬中通過AAV病毒實(shí)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)SIRT1。

結(jié)果：

與對照組相比，SIRT1過表達(dá)小鼠在Barnes迷宮測試中學(xué)習(xí)能力明顯改善：從第4天起逃逸潛伏期更短、路徑錯(cuò)誤更少且運(yùn)動能力無差異（曠場實(shí)驗(yàn)排除了運(yùn)動干擾）。損傷后21天，其海馬神經(jīng)元數(shù)量和NeuN表達(dá)也顯著恢復(fù)。這表明，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性提升SIRT1足以減輕TBI引起的神經(jīng)元丟失并改善空間學(xué)習(xí)與記憶功能。

圖三 星形膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)SIRT1可抑制膠質(zhì)瘢痕并減少突觸吞噬

作者發(fā)現(xiàn)，在腦損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞會“過度反應(yīng)”，不僅變得腫大、形態(tài)異常（稱為膠質(zhì)瘢痕）還會錯(cuò)誤地大量吞噬周圍的突觸，破壞神經(jīng)連接。而當(dāng)在這些膠質(zhì)細(xì)胞中特異性提高SIRT1蛋白的水平后，它們的異?；罨黠@減輕，吞噬突觸的行為也顯著減少。通過熒光標(biāo)記和三維成像可以看到，過表達(dá)SIRT1的小鼠腦中，被膠質(zhì)細(xì)胞“吃掉”的突觸更少，神經(jīng)結(jié)構(gòu)保存得更好，從而有助于維持正常認(rèn)知功能。簡單來說，SIRT1就像給星形膠質(zhì)細(xì)胞裝了個(gè)“剎車”，防止它們在受傷后幫倒忙，保護(hù)大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不受進(jìn)一步破壞。

圖四 ATG7敲低抵消SIRT1的神經(jīng)保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)，自噬關(guān)鍵蛋白ATG7是星形膠質(zhì)細(xì)胞中SIRT1發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用所必需的。通過在TBI小鼠海馬中特異性敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATG7，作者證實(shí)：ATG7缺失導(dǎo)致自噬功能受損：表現(xiàn)為LC3-II/LC3-I比值下降、BECLIN1減少和P62堆積，說明自噬流被阻斷。這種自噬抑制直接逆轉(zhuǎn)了SIRT1過表達(dá)的保護(hù)效果：原本被SIRT1抑制的突觸吞噬受體MEGF10重新升高，星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬更多PSD95?突觸，導(dǎo)致突觸蛋白（PSD95和SYP）顯著減少。行為學(xué)上，ATG7敲低小鼠在Barnes迷宮中表現(xiàn)出混亂的搜索路徑、更長的逃逸潛伏期和更遠(yuǎn)的移動距離，空間記憶嚴(yán)重受損，完全抵消了SIRT1帶來的認(rèn)知改善。綜上，SIRT1必須通過ATG7依賴的自噬通路才能降解MEGF10、抑制異常突觸吞噬并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

本研究通過細(xì)胞類型特異性干預(yù)，揭示了SIRT1通過ATG7–自噬–MEGF10通路調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，從而建立起膠質(zhì)吞噬—突觸穩(wěn)態(tài)—認(rèn)知功能的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元相互作用的理解，更提出了一種靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞SIRT1的新型TBI治療策略，為改善神經(jīng)創(chuàng)傷及神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙提供了有前景的轉(zhuǎn)化靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03633-x

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