題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導(dǎo)致全球死亡的第七大原因。阿爾茨海默?。ˋD）占所有癡呆病例的近70%，其特征是大腦中Aβ斑塊沉積和tau蛋白纏結(jié)。目前現(xiàn)有療法僅能緩解癥狀或部分清除斑塊，難以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)降解途徑，是細(xì)胞清除受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的核心機(jī)制，其功能紊亂與AD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。自噬有兩條主要通路，包括巨自噬（非選擇性）和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬（CMA，選擇性溶酶體降解途徑）。通過(guò)恢復(fù)自噬功能，有望清除Aβ，從而延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

近日，四川大學(xué)華西藥學(xué)院研究人員在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT，IF=53）期刊上發(fā)表了一篇題為" Microglia-derived nanovesicles synchronize macroautophagy and chaperone-mediated autophagy for Alzheimer’s disease therapy "的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出一種源自小膠質(zhì)細(xì)胞的納米囊泡，能夠同時(shí)激活大腦中的巨自噬和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬兩大通路，有效清除Aβ等大腦垃圾，并成功改善了AD小鼠的認(rèn)知功能，且顯著減輕了神經(jīng)炎癥。

這項(xiàng)研究不僅為AD治療提供了新思路，這種納米囊泡平臺(tái)具有廣泛的適用性，有望用于其他神經(jīng)退行性疾病的治療。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了MILI-FE生物工程技術(shù)，將兩種自噬誘導(dǎo)劑封裝在小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的納米囊泡中，包括巨自噬誘導(dǎo)劑（雷帕霉素）和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬誘導(dǎo)劑（AR7），構(gòu)建了具有小膠質(zhì)細(xì)胞膜特性的雙載藥納米囊泡AR@ENV。

因此，AR@ENV納米囊泡能夠有效穿透血腦屏障，精準(zhǔn)靶向大腦炎癥部位，并被神經(jīng)元攝取，同步激活雙重自噬，增強(qiáng)大腦垃圾清除能力，從而恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩種AD小鼠模型中，AR@ENV治療能有效激活巨自噬和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬，顯著減少了大腦中Aβ斑塊沉積，降低了促炎細(xì)胞因子水平，保護(hù)了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，顯著改善了認(rèn)知功能。

研究示意圖（論文截圖）

在安全性方面，AR@ENV無(wú)明顯器官毒性，不會(huì)引發(fā)顯著免疫反應(yīng)，且能避免游離藥物帶來(lái)的副作用，表現(xiàn)出良好的生物相容性，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

研究指出，這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了同步激活雙重自噬通路在AD治療中的關(guān)鍵作用，更提供了一種高效、靶向的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送平臺(tái)，有望擴(kuò)展應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病的治療。

綜上，結(jié)果表明，AR@ENV不僅能夠同步激活兩種自噬途徑，還能有效穿透血腦屏障并靶向神經(jīng)元，成功改善了AD小鼠的認(rèn)知功能，并減輕了神經(jīng)炎癥，為阿爾茨海默病的治療提供了一種全新的策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02453-y

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