上海
原核生物與移動遺傳元件（MGEs）如噬菌體、質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子之間存在著持續(xù)不斷的進化軍備競賽。這種競爭不僅驅(qū)動了多樣化和復(fù)雜的抗病毒防御系統(tǒng)的進化，而且導(dǎo)致病毒也相應(yīng)地發(fā)展出多種反防御策略。 CRISPR-Cas 系統(tǒng)在原核生物的宿主防御中尤為常見，作為一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，它能夠?qū)⑼庠?DNA 整合到 CRISPR 基因座中，存儲之前病毒入侵的信息。當(dāng)遇到新的病毒入侵時， CRISPR-Cas 系統(tǒng)能夠利用這些信息，特異性地抑制噬菌體和其他 MGEs。 因此， CRISPR-Cas系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于基因編輯、基因檢測、基因治療和合成生物學(xué)研究中。
為了阻止或規(guī)避原核生物的宿主防御機制，噬菌體和 MGEs 進化出多種抗CRISPR（Acr）蛋白質(zhì)抑制劑。 Acr 蛋白通過干擾 CRISPR-Cas 免疫反應(yīng)的不同階段來抑制其活性。除了蛋白質(zhì)，噬菌體還編碼 CRISPR 類似序列，這些序列生成模擬的 crRNA，并作為基于 RNA 的 Acrs（ Racrs）發(fā)揮作用。然而Racrs如何干擾CRISPR-Cas 系統(tǒng)的分子機制未知。
2025年12月30日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝課題組、高小攀課題組聯(lián)合中國科學(xué)院物理所朱洪濤課題組、北京胸科醫(yī)院于霞研究員等在Molecular Cell期刊上在線發(fā)表題為RNA anti-CRISPRs deplete Cas proteins to inhibit the CRISPR-Cas system的研究論文。該工作通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)等多學(xué)科手段闡明了Racrs與Cas蛋白形成異常復(fù)合物，抑制CRISPR-Cas系統(tǒng)分子機制。以上研究成果為基于Racrs的基因編輯調(diào)控奠定理論基礎(chǔ)。
研究分別解析了Type I-F 型 crRNA 引導(dǎo)監(jiān)視復(fù)合物（Csy 復(fù)合物）以及由 RacrIF1 誘導(dǎo)形成的三種異常亞復(fù)合物的冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。RacrIF1 在與經(jīng)典 CRISPR 復(fù)合物 5′ 端手柄相應(yīng)的位置缺乏特異性的 S 構(gòu)象，而是呈現(xiàn)周期性的“5 + 1”排列模式。該構(gòu)象會對 Cas5f-Cas8f 異源二聚體造成嚴(yán)重的空間位阻，從而削弱其結(jié)合能力。Racrs并不通過解離或破壞已形成的監(jiān)視復(fù)合體，而是通過與crRNA競爭Cas6f和Cas7f，將這些關(guān)鍵蛋白導(dǎo)入非功能性的異常裝配狀態(tài)。從而失衡功能性 CRISPR-Cas 效應(yīng)復(fù)合物的形成，最終抑制抗病毒免疫。該研究展示了RNA元件在調(diào)控免疫系統(tǒng)中的直接作用方式，也拓展了對anti-CRISPR多樣性和工作模式的認(rèn)識。為未來設(shè)計基于RNA的CRISPR-Cas調(diào)控工具、開發(fā)新型抗菌或抗病毒策略提供了新思路。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝研究員、高小攀研究員和中國科學(xué)院物理研究所朱洪濤特聘研究員以及北京胸科醫(yī)院于霞研究員是該研究論文的共同通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所高小攀研究員，朱凱祥助理研究員、北京胸科醫(yī)院碩士研究生張偉賀以及中科院物理所已出站博士后王琳為論文的共同第一作者。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所高小攀研究員已獨立開展課題組研究工作，未來將致力于解析細胞抗病毒免疫背后的調(diào)控規(guī)律。主持和參與了“新發(fā)突發(fā)與重大傳染病防控國家科技重大專項”“國家重點研發(fā)計劃”“國家自然科學(xué)基金”“北京市自然科學(xué)基金”等多項國家級和省部級科研項目。近幾年，以第一作者/通訊作者（含共同）在
Nature
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Molecular Cell
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Nature Communications
2021
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Cell Discovery
2024
Cell Reports
2022
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Protein & Cell
2022
Acta Pharmaceutica Sinica B
2021
2024等期刊發(fā)表SCI論文近30篇。 課題組計劃于2026年招聘1名事業(yè)單位編制內(nèi)科研人員，歡迎具備（結(jié)構(gòu)生物學(xué)/病原生物學(xué)/免疫學(xué)/病毒學(xué)/生物信息學(xué)等）背景的應(yīng)屆博士畢業(yè)生踴躍投遞簡歷。投遞郵箱：gaoxiaopan@pumc.edu.cn 。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276525009797?dgcid=coauthor
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