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2025 SMA年度進(jìn)展。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種由運(yùn)動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）突變引起的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，臨床以進(jìn)行性肌無力和肌萎縮為主要特征。近年來，隨著疾病修飾治療（DMT）的不斷發(fā)展，SMA的治療格局已發(fā)生深刻變革。2025年，該領(lǐng)域在疾病機(jī)制認(rèn)知、電生理篩查技術(shù)與生物標(biāo)志物探索等方面均取得了重要突破。基于此，醫(yī)學(xué)界特邀廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院陸妹教授基于第30屆世界肌病學(xué)會年會（WMS 2025）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，對SMA領(lǐng)域年度重要進(jìn)展進(jìn)行梳理與深入討論。

“運(yùn)籌帷幄”——疾病特征、電生理篩查釋放臨床潛力

▌（一）SMA腦與脊髓的結(jié)構(gòu)新發(fā)現(xiàn)

?腦灰質(zhì)廣泛異常，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，2型及3型SMA患兒腦灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在廣泛異常。定量磁共振成像顯示，患者多個腦區(qū)的T1、T2弛豫時間顯著延長，提示髓鞘發(fā)育可能不良。這些異常腦區(qū)涉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、注意與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等關(guān)鍵功能區(qū)。更重要的是，部分腦區(qū)（如左眶部額上回）的T2弛豫時間與患者運(yùn)動功能評分呈負(fù)相關(guān)，表明腦微觀結(jié)構(gòu)改變與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。

?成人患者存在進(jìn)行性脊髓灰質(zhì)萎縮

瑞士一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，2/3型SMA成人患者存在脊髓灰質(zhì)萎縮，且萎縮程度隨疾病嚴(yán)重程度加重。脊髓灰質(zhì)面積與患者的肌肉力量、上肢運(yùn)動功能等臨床指標(biāo)顯著正相關(guān)，提示其結(jié)構(gòu)完整性對運(yùn)動功能至關(guān)重要[2]。

?神經(jīng)系統(tǒng)共病高發(fā)，表現(xiàn)具有分型差異

SMA常伴神經(jīng)系統(tǒng)共病，且類型因分型而異。癥狀前及1型患兒自閉癥譜系障礙風(fēng)險增高，而2/3型成人患者則多見睡眠障礙與抑郁癥狀，其中2型患者共病嚴(yán)重程度通常更高。

▌（二）高效篩查：臨床-電生理模型助力早期診斷

一項中國多中心研究建立了一套針對青少年/成人SMA的臨床-電生理篩查方法。該方法通過分析肌電圖報告中的“慢性神經(jīng)源性損傷”、“廣泛對稱性受累”等特征，并結(jié)合“自幼運(yùn)動落后、進(jìn)行性近端肌無力”的臨床表現(xiàn)，識別疑似患者并建議基因檢測。驗證顯示，該方法敏感性達(dá)100%，特異性為85.9%。研究同時指出，91.4%的SMA患者于15歲前起病，凸顯早期篩查的必要性[3]。

▌（三）新生物標(biāo)志物：最大肌力評估展現(xiàn)潛力

針對58例≥15歲SMA患者的橫斷面研究探索了最大肌力作為生物標(biāo)志物的價值。使用便攜式設(shè)備進(jìn)行的測量顯示，最大肌力能有效區(qū)分不同運(yùn)動功能狀態(tài)的患者，且不受年齡性別影響。與傳統(tǒng)量表相比，該方法在所有功能水平的患者中均表現(xiàn)穩(wěn)定，尤其對低功能患者分辨力更佳，與各項臨床評分高度相關(guān)，有望成為監(jiān)測疾病進(jìn)展與治療反應(yīng)的可靠工具[4]。

“未雨綢繆”——早診早治助力改善SMA臨床結(jié)局

▌（一）從篩查到治療：早期干預(yù)可重塑SMA預(yù)后

新生兒篩查（NBS）的全球?qū)嵺`與數(shù)據(jù)一致證實，盡早診斷并啟動DMT是改善SMA臨床結(jié)局的關(guān)鍵。歐洲與中國臺灣地區(qū)的真實世界研究均發(fā)現(xiàn)，通過NBS早期識別患兒并起始治療，能顯著降低死亡率、提升運(yùn)動里程碑獲得率。荷蘭的數(shù)據(jù)顯示，NBS使患兒治療中位年齡大幅提前，死亡率較自然史預(yù)測降低約50%；中國臺灣地區(qū)的研究則表明，早期治療的患兒中，大多數(shù)可獲得獨(dú)走能力。

然而，研究也共同指出，對于SMN2拷貝數(shù)為2的嚴(yán)重型患兒，即使在癥狀前早期治療，部分患兒仍面臨預(yù)后不佳的困境[5]。這提示其病理改變可能始于胎兒期，并凸顯了將治療窗口進(jìn)一步前移至圍產(chǎn)期乃至宮內(nèi)的迫切性。當(dāng)前，針對這類最嚴(yán)重患兒的探索已聚焦于計劃性早產(chǎn)和口服藥物（如利司撲蘭）的宮內(nèi)治療等前沿方向，旨在通過超早期干預(yù)突破現(xiàn)有治療瓶頸。多項相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行中，以期從根本上改善這部分患兒的命運(yùn)。

▌（二）利司撲蘭治療SMA的長期有效性與真實世界證據(jù)支持

RAINBOWFISH研究及全球真實世界數(shù)據(jù)共同證實，利司撲蘭在癥狀前及已發(fā)病的SMA患兒中均表現(xiàn)出持續(xù)的運(yùn)動功能改善與良好的安全性。RAINBOWFISH研究顯示，經(jīng)過3年治療，絕大多數(shù)癥狀前患兒（91%）獲得了獨(dú)坐、獨(dú)站及獨(dú)走等關(guān)鍵運(yùn)動里程碑，且無一例出現(xiàn)功能倒退。此外，所有患兒均維持了良好的延髓功能，無需通氣支持，絕大多數(shù)可完全經(jīng)口喂養(yǎng)[6]。

同時，來自中國和美國的真實世界研究進(jìn)一步鞏固了上述結(jié)論。在中國患兒中，利司撲蘭治療幫助不同分型的患者實現(xiàn)運(yùn)動里程碑進(jìn)展，其中一例經(jīng)新生兒篩查確診的患兒在出生后12天即開始治療，至9月齡時運(yùn)動功能評分已達(dá)滿分[7]。美國Cure SMA臨床數(shù)據(jù)注冊中心的數(shù)據(jù)也表明，無論患者是接受利司撲蘭單藥治療，還是從其他療法轉(zhuǎn)換而來，其在平均17個月的治療期內(nèi)，多數(shù)患者的運(yùn)動功能均得到改善或保持穩(wěn)定[8]。

以上研究一致提示，早期治療與持續(xù)干預(yù)對運(yùn)動功能的長期維持具有積極影響，尤其在年齡小、治療起步早的患者中改善更為顯著。然而，SMN2拷貝數(shù)為2的患兒即使早期用藥，仍面臨較高的臨床癥狀出現(xiàn)風(fēng)險，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了該群體在治療策略上面臨的特殊挑戰(zhàn)與未滿足需求。

“顧全大局”——利司撲蘭長期安全性相得益彰

▌（一）長期安全性獲五年數(shù)據(jù)支持，耐受性良好

基于多項關(guān)鍵臨床研究的五年安全性匯總數(shù)據(jù)，利司撲蘭在癥狀前及各型有癥狀的SMA患者中均顯示出可靠的安全性特征。分析顯示，無論患者分型，不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）總體發(fā)生率均隨時間推移呈下降趨勢。導(dǎo)致停藥的AE及SAE發(fā)生率低，治療相關(guān)AE多為輕度，且未見患者因治療相關(guān)AE而停藥。不同分型患者AE發(fā)生率相似，但常見SAE類型存在差異，如1型患者感染相關(guān)SAE報告較多，而癥狀前患兒則相對多見胃腸道相關(guān)SAE[9]。

▌（二）口服給藥顯著提升治療便利性與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益

與鞘內(nèi)給藥相比，利司撲蘭的口服給藥方式在提高治療便利性和節(jié)約社會資源方面具有明顯優(yōu)勢。一項法國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究通過模擬分析表明，口服給藥能夠顯著減少患者及照料者往返醫(yī)院的時間消耗，降低醫(yī)護(hù)人員的操作負(fù)擔(dān)，并在總體醫(yī)療支出方面體現(xiàn)出更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)性[10]。該研究結(jié)果支持口服給藥模式在提升治療依從性、減輕社會醫(yī)療成本方面具有積極意義。

小結(jié)

綜上所述，從疾病機(jī)制認(rèn)知、早期篩查診斷到治療策略與安全性管理，SMA診療領(lǐng)域正朝著更精準(zhǔn)、更早期、更系統(tǒng)化的方向不斷發(fā)展。一方面，腦與脊髓結(jié)構(gòu)研究深化了對SMA多系統(tǒng)受累的認(rèn)知，電生理與生物標(biāo)志物的探索為早期識別與療效監(jiān)測提供了有力工具。另一方面，新生兒篩查的廣泛實踐與利司撲蘭等DMT藥物的長期療效證據(jù)，共同確立了“早診早治”在改善預(yù)后中的核心地位。

在治療層面，利司撲蘭不僅在癥狀前及已發(fā)病的各型患者中顯示出持續(xù)的運(yùn)動功能改善與良好的延髓功能維持作用，其五年安全性數(shù)據(jù)與口服給藥的優(yōu)勢，也從長期耐受性與治療便利性雙重角度，為臨床長期管理提供了支持。盡管SMN2雙拷貝患兒等難題仍存，但宮內(nèi)治療等前沿探索已開啟更早干預(yù)的窗口。展望未來，隨著治療策略的持續(xù)優(yōu)化、生物標(biāo)志物的深入應(yīng)用以及新型療法的研發(fā)，SMA的全程管理將更加個體化、系統(tǒng)化，最終為患者帶來更具實質(zhì)意義的生命質(zhì)量提升與長遠(yuǎn)預(yù)后改善。

調(diào)研問題

參考文獻(xiàn)：

[1] Yan C, et al. Quant Imaging Med Surg. 2025;15(3):2319-2328.

[2] Mishra N K, et al. Pharmacological Research - Reports, 2025,3:100031.

[3] Ningning Wang.et al. WMS 2025. 531P.

[4] Ninggo Garzon, et al. WMS 2025. 602P.

[5] Schwartz O, et al. J Neuromuscul Dis.2022:9(3):389-396.

[6] Finkel R, et al. Neuromuscular Disorders, 2023,33:S87-S88.

[7] Divya Jayaraman, et al.MDA 2025, Poster.

[8] S Shapouri, et al. CureSMA 2025.

[9] Poirier A, et al. Pharmacol Res Perspect. 2018 Nov 29;6(6):e00447.

[10] Marchadier B, et al. WMS 2025,580P.

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