失眠與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）共病在臨床上頗為常見。傳統(tǒng)失眠藥物因可能存在呼吸抑制風險，在此類患者中應用受限1。達利雷生作為新型雙重食欲素受體拮抗劑，通過精準靶向食欲素系統(tǒng)，可在改善睡眠的同時不影響呼吸功能，為共病患者提供了兼顧療效與安全性的新選擇2。

本期，我們邀請到華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院劉登華教授，圍繞《中國成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南（2024版）》和最新臨床研究證據(jù)，系統(tǒng)解讀達利雷生在失眠共病OSA治療中的推薦地位、核心療效與安全性數(shù)據(jù)，以期為臨床實踐提供循證參考。

本期亮點

• 達利雷生對失眠共病各程度OSA患者均能改善睡眠且呼吸安全。

• 在輕度患者中長期減少夜間覺醒、延長睡眠時間。

• 在輕中度患者中單次給藥即可延長總睡眠時間近40分鐘，且不引起有臨床意義的呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）增加或血氧下降。

• 在重度患者中亦不損害呼吸功能，并能增加總睡眠時間與快速眼動（ REM ）睡眠。

一、立足指南：傳統(tǒng)失眠藥物治療失眠共病OSA伴有呼吸安全風險

失眠與阻塞性睡眠呼吸暫停是臨床中最常見的兩類睡眠障礙，兩者共病被稱為“失眠共病阻塞性睡眠呼吸暫停（COMISA）”。流行病學數(shù)據(jù)顯示，一般人群中失眠共病OSA的患病率為0.6%～19.3%，失眠患者中合并OSA的比例高達13.6%～77.5%，而OSA患者中出現(xiàn)失眠癥狀的比例也達到23.4%～88%。與單一疾病相比，失眠共病OSA患者日間功能損害、多系統(tǒng)并發(fā)癥及全因死亡率風險顯著增加1。

失眠共病OSA的治療目標包括改善睡眠質(zhì)量、減少睡眠呼吸事件、提高睡眠中血氧飽和度水平、恢復社會功能并降低不良事件風險。然而，傳統(tǒng)失眠治療藥物如苯二氮?類藥物（BZDs）具有鎮(zhèn)靜、肌肉松弛等作用，可能會誘發(fā)和加重OSA和急性呼吸衰竭發(fā)生風險，而非苯二氮?類藥物疑似會降低OSA患者夜間的血氧飽和度2，因此在失眠共病OSA患者中使用受到嚴格限制1。

《中國成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南（2024版）》1明確指出：

• 不推薦使用BZDs治療失眠共病OSA（1A）

• 不建議使用唑吡坦和扎來普隆治療失眠共病OSA（2C）

• 不推薦使用褪黑素治療失眠共病OSA的失眠癥狀（1B）

因此，亟需兼顧療效與呼吸安全的創(chuàng)新治療選擇。

二、循證臨床：達利雷生為失眠共病OSA患者提供呼吸安全與睡眠改善新選擇

雙重食欲素受體拮抗劑針對失眠特有的過度覺醒狀態(tài)發(fā)揮作用，在改善睡眠指標的同時，避免了傳統(tǒng)抗失眠藥物常見的部分副作用3?；诖祟愃幬锏奶卣?，《中國成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南（2024版）》特別指出：建議短期使用食欲素受體拮抗劑治療失眠共病OSA的失眠癥狀（2C）1，食欲素受體拮抗劑較非苯二氮?類、褪黑素受體激動劑和安慰劑均更能降低睡眠潛伏期（SL）、減少入睡后清醒時間（WASO）、提高總睡眠時間（TST）、和睡眠效率（SE）并有更好的耐受性1。

2025年，新型雙重食欲素受體拮抗劑達利雷生已在中國獲批上市，用于治療成人失眠患者4。那么，達利雷生在臨床實踐中對失眠共病OSA患者的實際療效與安全性如何？以下將結合多項臨床研究數(shù)據(jù)，對其在失眠共病OSA患者中的應用證據(jù)進行具體解析。

失眠共病輕度OSA患者使用50mg達利雷生治療長期改善睡眠指標且耐受性良好5

01

一項成人失眠障礙患者III期臨床研究的事后亞組分析，納入153例未經(jīng)治療的失眠共病輕度OSA患者（呼吸暫停-低通氣指數(shù)[AHI]為5~<15次/小時），患者每晚分別接受25mg達利雷生、50mg達利雷生或安慰劑治療，比例為1：1：1。評估了25mg和50mg達利雷生對客觀及自我報告的失眠相關指標，以及自我報告的日間功能的療效與安全性。

? 研究結果顯示：50mg達利雷生治療1個月和3個月后，WASO分別減少37.7分鐘與35.4分鐘，與安慰劑差異顯著；LPS在3個月時顯著縮短36.9分鐘；主觀總睡眠時間分別增加49.9分鐘與69.4分鐘，療效持續(xù)且穩(wěn)定（圖1）。

圖1：1月及3月時達利雷生對失眠共病OSA患者夜間參數(shù)的療效；*p<0.05；?p<0.001

此外，該亞組的安全性特征與無OSA患者以及整個3期研究人群的安全性特征相似；與安慰劑相比，兩種劑量的達利雷生均未出現(xiàn)安全性問題，不良事件的發(fā)生率較低，且未觀察到達利雷生存在劑量依賴性的證據(jù)。

達利雷生改善失眠共病輕中度OSA患者夜間睡眠的同時，不損害夜間呼吸功能2

02

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩周期交叉研究中，評估了達利雷生對28例輕中度OSA患者夜間呼吸功能與睡眠結構的影響。在每個研究周期內(nèi)，患者每晚服用50mg達利雷生或安慰劑，連續(xù)服用5天。研究結果顯示：

? 在夜間呼吸安全方面：達利雷生治療后第1晚和第5晚TST期間AHI平均治療差異為（即達利雷生-安慰劑）0.74事件/小時（90%CI：-1.43，2.92），（圖2）；達利雷生治療后第1晚和第5晚TST期間血氧飽和度（SpO2）治療差異（即達利雷生-安慰劑）為0.16%（90%CI：-0.21，0.53）（圖3）。兩者均未達到具有臨床意義的閾值（AHI：5事件/小時；SpO2：-2%）

圖2：第1晚和第5晚TST內(nèi)AHI的個體治療差異

圖3：第1晚和第5晚TST內(nèi)外周SpO2的個體治療差異

? 在改善睡眠方面（圖4）：達利雷生單次給藥延長TST39.6分鐘（標準誤SE=13.2；p=0.007）；重復給藥后延長TST 38.8分鐘（SE=11.1；p=0.002），提高SE指數(shù)8.04%（SE=2.33；p=0.002），減少WASO 31.0分鐘（SE=9.52；p=0.004），減少持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）17.3分鐘（p=0.12）。

圖4：達利雷生治療輕中度OSA患者療效參數(shù)

達利雷生改善失眠共病重度OSA患者夜間睡眠，且不影響夜間呼吸功能6

03

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩階段交叉設計的I期的研究，納入16例無失眠的重度OSA患者，基線AHI為51.2次/小時（標準差SD=17.0），平均夜間SpO2為92.1%（SD=1.7）（符合“重度OSA”定義：AHI≥30次/小時）。旨在評估治療劑量50mg達利雷生重復給藥（5晚）對“無失眠的重度OSA患者”是否安全。研究結果顯示：

? 在夜間呼吸安全方面：達利雷生治療第5晚時TST期間，AHI治療差異為-3.74事件/小時，單側95%CI上限≤4.23，遠低于預設的危害閾值（10事件/小時）（圖5A）。達利雷生治療第5晚時TST期間SpO2治療差異為-0.12%，單側95%CI下限≥-0.62%，遠高于危害閾值（-2%）（圖5B）。表明達利雷生不損害該類患者的夜間呼吸功能。

? 而在改善睡眠方面：達利雷生治療5晚后TST延長32.5分鐘，主要源于快速眼動（REM）睡眠的顯著增加（REM睡眠延長28.8分鐘）。

圖5：第1晚和第5晚TST內(nèi)AHI及SpO2的個體治療差異

專家點評

專家簡介

劉登華 教授

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

• 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心副主任，副主任醫(yī)師，心理咨詢師

• 美國紐約州立大學上州醫(yī)科大學訪問學者

• 中華醫(yī)學會心身醫(yī)學分會整體健康學組委員

• 湖北省卒中學會認知與情感障礙專委會副主任委員

• 湖北省睡眠研究會大學生睡眠及心理障礙專委會副主任委員

• 湖北省心理咨詢師協(xié)會臨床心理治療專委會副主任委員

• 湖北省病理生理學會心身醫(yī)學分會常務委員

• 湖北省病理生理學會理事

• 湖北省帕金森病與運動障礙學會常務委員

• 湖北省睡眠研究會理事

• 武漢市心理咨詢協(xié)會理事

失眠共病OSA的治療長期處于“促眠”與“保呼吸”難以平衡的臨床困境。傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物因普遍存在的中樞抑制與呼吸抑制風險，在此類患者中應用受限，甚至可能加重夜間低氧與呼吸事件?！吨袊扇耸吖膊∽枞运吆粑鼤和Ｔ\治指南（2024版）》也明確警示相關風險，因此探索更安全、更有效的治療方案成為臨床醫(yī)生與患者的共同期盼。

達利雷生作為新型雙重食欲素受體拮抗劑，可精準靶向調(diào)控過度覺醒的食欲素系統(tǒng)，從而在誘導并維持睡眠的同時，最大程度保留呼吸驅(qū)動與肌張力?，F(xiàn)有臨床證據(jù)一致顯示，在輕、中、重度OSA患者中，達利雷生治療均未引起具有臨床意義的AHI增加或血氧飽和度下降，同時能顯著延長總睡眠時間、提升睡眠效率，并改善REM睡眠結構。這一兼具“呼吸安全”與“睡眠改善”的特性，不僅填補了失眠共病OSA領域缺乏安全有效藥物的空白，也使達利雷生成為藥物治療的優(yōu)選。

達利雷生的研發(fā)和應用，標志著失眠治療從“廣泛鎮(zhèn)靜”向“精準調(diào)眠”的理念轉變，有望推動共病管理向更個體化、系統(tǒng)化的方向發(fā)展，真正實現(xiàn)患者夜間安睡與呼吸安全的雙重獲益。

參考文獻

1.中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會睡眠學組.中國成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南（2024版）[J].中國全科醫(yī)學,2025,28(11):1289-1303.

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5.Lettieri CJ, et al. The Effects of Daridorexant on Patients With Comorbid Insomnia Disorder and Untreated Mild Obstructive Sleep Apnoea: A Post Hoc Subgroup Analysis of a Phase 3, Randomised Clinical Trial. J Sleep Res. 2025 Jul 14:e70135.

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本文轉載自《醫(yī)脈通神經(jīng)科》。