雙抗儼然已成為自身免疫性疾病的下一個(gè)“兵家必爭(zhēng)之地”。

傳統(tǒng)單抗藥物的療效逐漸接近瓶頸，患者對(duì)更有效、更安全治療方案的需求迫切，長(zhǎng)效化、雙抗/多抗成為主要的迭代方向。截至目前，全球僅有一款獲批上市的自免雙抗藥物——針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的Ozoralizumab，于2022年9月在日本首次獲得批準(zhǔn)。

巨大的市場(chǎng)藍(lán)海催生了火熱的競(jìng)爭(zhēng)場(chǎng)面，各大藥企紛紛舉著入場(chǎng)的號(hào)碼牌，“進(jìn)軍”自免雙抗。但近日，強(qiáng)生的候選雙抗藥物在IIb期臨床因療效不達(dá)標(biāo)而被提前終止，為該賽道的競(jìng)逐“澆下一盆冷水”。

12月26日，強(qiáng)生宣布提前終止候選藥物JNJ-5939在中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者中開(kāi)展的全球IIb期DUPLEX-AD臨床試驗(yàn)。公司在聲明中表示，該研究因“計(jì)劃中的中期分析結(jié)果未達(dá)到我們?yōu)橥七M(jìn)特應(yīng)性皮炎臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目所設(shè)定的嚴(yán)格療效標(biāo)準(zhǔn)”而提前終止。

01

12.5億美金打水漂

JNJ-5939是一款針對(duì)IL-4Rα（白細(xì)胞介素-4受體α）和IL-31（白細(xì)胞介素-31）的雙特異性抗體，這并非強(qiáng)生自主研發(fā)的成果，而是其在2024年以12.5億美元收購(gòu)Numab全資子公司Yellow Jersey所獲得的核心資產(chǎn)，當(dāng)時(shí)處在II期臨床階段。

從靶點(diǎn)組合設(shè)計(jì)來(lái)看，IL-4Rα是自免領(lǐng)域的經(jīng)典靶點(diǎn)，可以通過(guò)阻斷IL-4/IL-13信號(hào)通路有效抑制炎癥反應(yīng)和皮損形成，以“超級(jí)重磅炸彈”Dupixent（度普利尤單抗）為代表的同靶點(diǎn)藥物已在多個(gè)適應(yīng)癥中證明了其療效；

而IL-31是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵致癢因子，其介導(dǎo)的信號(hào)通路與自免患者的瘙癢癥狀密切相關(guān)，Nemolizumab（奈莫利珠單抗）正是憑借該靶點(diǎn)在瘙癢治療中大放異彩。

IL-4Rα和IL-31的組合，使得JNJ-5939理論上既能像Dupixent一樣治療皮損，又能像Nemolizumab一樣快速止癢，一舉雙得。但I(xiàn)Ib期臨床“閃電”式的失敗，不僅讓強(qiáng)生逾十億美元的BD變?yōu)橐粓?chǎng)空，也給這一“理想化”的靶點(diǎn)組合蒙上了陰影。

JNJ-5939的失敗背后，是強(qiáng)生在自免領(lǐng)域的戰(zhàn)略性焦慮。

Remicade（英夫利西單抗）、Stelara（烏司奴單抗）等支柱產(chǎn)品專利先后到期，強(qiáng)生自免板塊收入自2024年以來(lái)持續(xù)下滑，另一款重磅藥物Tremfya（古塞奇尤單抗）雖然在銀屑病等領(lǐng)域表現(xiàn)穩(wěn)健，但在AD這一百億美元規(guī)模的超級(jí)適應(yīng)癥上，強(qiáng)生始終缺乏一張“王牌”。

雖然JNJ-5939開(kāi)發(fā)失敗，但之前的“掃貨式”引進(jìn)，讓強(qiáng)生依然握有幾支“潛力股”。通過(guò)收購(gòu)Proteologix，強(qiáng)生獲得PX128（IL-13/TSLP雙抗）和PX130（IL-13/IL-22雙抗）的資產(chǎn)權(quán)益，前者已進(jìn)入針對(duì)中度至重度AD的I期臨床試驗(yàn)，后者則處于臨床前開(kāi)發(fā)階段；通過(guò)與Kaken Pharmaceutical簽訂合作許可協(xié)議，強(qiáng)生還獲得一款新型口服STAT6抑制劑KP-723，并即將展開(kāi)針對(duì)AD的I期臨床試驗(yàn)。

02

重金開(kāi)局，屢屢受挫

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)計(jì)2030年，全球自免藥物市場(chǎng)估計(jì)將突破1760億美元。各大藥企無(wú)不在押注繼修美樂(lè)、Dupixent之后的下一代“自免藥王”，雙抗成為焦點(diǎn)之一。

回顧整個(gè)自免雙抗的研發(fā)之路，類似JNJ-5939的失敗案例并不少見(jiàn)。安進(jìn)的AMG 966（TNF-α/TL1A雙抗）在健康志愿者的首次人體臨床研究中，高達(dá)98.1%的受試者產(chǎn)生了抗藥物抗體（ADA），嚴(yán)重免疫原性問(wèn)題促使安進(jìn)終結(jié)了該項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)。此前，賽諾菲的IL-4/IL-13雙抗也遭遇了類似挫折，而強(qiáng)生在JNJ-5939之外，也曾因ADA問(wèn)題終止了兩款TNF-α/IL-17雙抗管線的研發(fā)。

值得一提的是，IGM Biosciences曾開(kāi)發(fā)一款CD20/CD3雙抗Imvotamab，2023年起，研發(fā)方向從腫瘤轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等自免疾病。但在多個(gè)Ib期臨床研究中，B細(xì)胞耗竭深度和一致性未達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，該項(xiàng)目于今年初被終止開(kāi)發(fā)。

這些失敗案例共同指向了自免雙抗開(kāi)發(fā)的幾個(gè)核心難點(diǎn)。首先，熱門靶點(diǎn)的組合并不一定能產(chǎn)生理想的協(xié)同治療效應(yīng)，尤其在自免疾病中，炎癥通路錯(cuò)綜復(fù)雜且互為代償。其次，自免患者往往需要長(zhǎng)期用藥，對(duì)藥物的安全性要求更嚴(yán)苛，而雙抗分子始終面臨著更高免疫原性問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。此外，更高的生產(chǎn)制造成本也要求雙抗藥物展現(xiàn)出“顛覆性”的療效優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，自免雙抗的風(fēng)才剛剛刮起來(lái)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球自免雙抗領(lǐng)域超過(guò)60%的在研管線處于臨床前階段，當(dāng)我們把目光投向國(guó)內(nèi)，荃信生物、康諾亞和康方生物等本土藥企為代表，正在激烈競(jìng)逐自免雙/多抗療法。

康諾亞在自免雙抗領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)顯著，其CM512作為全球首款長(zhǎng)效TSLP/IL-13雙抗，半衰期長(zhǎng)達(dá)70天，目前處于II期臨床階段，覆蓋哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等適應(yīng)癥。在同靶點(diǎn)藥物中，CM512進(jìn)度僅次于賽諾菲的Lunsekimig。CM536（OX40L/IL-13雙抗）、CM336（BCMA/CD3雙抗）等項(xiàng)目也在多個(gè)適應(yīng)癥中推進(jìn)臨床研究。

荃信生物擁有QX027N（TSLP/IL-13雙抗）、QX031N（TSLP/IL-33雙抗）、QX030N和QX035N等多款潛在全球首創(chuàng)或同類最佳的長(zhǎng)效自免雙抗管線，覆蓋呼吸、皮膚等疾病領(lǐng)域，并已與羅氏、Windward Bio等國(guó)際企業(yè)達(dá)成多筆BD合作。

康方的AK139是全球首個(gè)IL-4Rα/ST2靶向雙抗藥物，目前已進(jìn)入I期臨床研究。此外，信達(dá)、基石藥業(yè)和先聲藥業(yè)等，均在自免雙抗賽道占有身位。

如此看來(lái)，強(qiáng)生的失利只是自免領(lǐng)域雙抗藥物競(jìng)爭(zhēng)深化的序曲之一，真正的追逐才剛剛開(kāi)始。