編者按：銀屑病又稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球有數百萬人受此困擾。其頑固的復發(fā)特性往往對患者的外貌、自信和生活質量造成長期影響。經過學術與產業(yè)界的不懈努力，已有多款藥物獲批上市用于銀屑病的對癥治療。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德有幸見證了這一領域的治療突破為患者帶來的改變，并長期依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括銀屑病在內的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

銀屑病的早期認識

兩千多年前，羅馬學者奧雷利烏斯·科內利烏斯·塞爾蘇斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中描述了一類名為“第二型膿皰瘡”的病癥，患者會產生皮膚脫屑、周期性復發(fā)等特征。回顧來看，這是對銀屑病較為準確的早期描述之一。

但在隨后很長的時間中，科學家始終未能揭開這一疾病的面紗。而真正到醫(yī)學界弄清銀屑病的本質，已經來到十九世紀。研究者先后提出了“棘層增厚”和“角化不全”等關鍵組織學概念，從顯微層面揭示了銀屑病皮損的病理特征，使疾病的生物學機制逐漸清晰。

進入20世紀，銀屑病治療迎來真正的轉折。1925年，皮膚學家威廉·格克曼（William Goeckerman）提出以光敏劑預處理聯合紫外線照射的治療策略，并發(fā)現煤焦油可顯著增強療效，這一發(fā)現奠定了現代光療的基礎。發(fā)展至今，窄譜UVB（311–313nm）已成為泛發(fā)性銀屑病的標準治療方案，甲氧沙林聯合長波紫外線的光化學療法也被廣泛應用于臨床。

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20世紀50年代，銀屑病一度被視為表皮異常反應性疾病。在這一認識背景下，局部糖皮質激素被引入臨床，標志著外用藥物治療時代的開啟。隨后二十余年間，通過不斷的結構優(yōu)化，多種高效外用激素相繼問世，如fluocortolone、倍他米松和曲安奈德，使銀屑病的局部治療手段日益成熟。

此后，研究者進一步發(fā)現銀屑病皮損中角質形成細胞的有絲分裂明顯加快，由此提出“角質形成細胞過度增殖”假說，并將甲氨蝶呤等抗有絲分裂藥物引入系統(tǒng)治療。盡管這一理論無法完全解釋疾病的復雜病理過程，卻首次為銀屑病的全身性治療提供了科學依據。

進入上世紀80年代，維生素D類似物被證實能夠抑制角質形成細胞增殖并促進其分化，成為兼具療效與安全性的外用治療選擇。

免疫療法助力治療

隨著20世紀末病理研究的深入，銀屑病的研究重心開始由表皮異常轉向免疫學機制。研究者在銀屑病皮損中觀察到大量淋巴細胞浸潤。而特異性靶向活化淋巴細胞的藥物在臨床試驗中不僅顯著改善皮損，還伴隨T淋巴細胞水平下降。這些結果確立了淋巴細胞在疾病發(fā)生中的核心驅動地位，也推動治療邁入免疫干預時代。

圍繞T細胞的早期免疫治療由此展開。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成為首個獲得美國FDA批準的銀屑病生物制品，它通過阻斷T細胞共刺激信號并誘導其凋亡發(fā)揮抗炎作用。不過，該藥物總體療效有限，難以滿足臨床對深度緩解的需求。

隨后，科研人員持續(xù)優(yōu)化T細胞靶向策略，多個關鍵炎癥通路也逐漸浮出水面。研究發(fā)現，TNF-α、IL-12/23以及IL-17等細胞因子在維持慢性炎癥中發(fā)揮主導作用，其異常激活可驅動角質形成細胞過度增殖并破壞皮膚屏障。針對這些通路的生物制品相繼問世，極大改變了銀屑病的治療格局。

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其中，TNF-α抑制劑率先登場。Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年獲批用于斑塊狀銀屑病，在12周治療后約50%的患者達到PASI 75（代表銀屑病面積與嚴重程度指數改善至少75%）。隨后，Humira（adalimumab，阿達木單抗）和Remicade（infliximab，英夫利西單抗）相繼上市，其中后者在3期臨床研究中，第10周的PASI 75應答率達到80%，起效迅速、療效顯著。此外，Cimzia（certolizumabpegol，培塞利珠單抗）也進一步豐富了TNF-α通路的治療選擇。

TNF-α抑制劑顯著改善了癥狀，但皮損的長期清除仍具挑戰(zhàn)。而針對輔助T細胞17（Th17）免疫軸的發(fā)現，促使治療焦點轉向了白介素（IL）相關分子，例如IL-12/23及IL-23通路。2009年獲批的Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）通過靶向IL-12/23相關亞基，同時抑制Th1與Th17信號，在臨床試驗中其PASI 75應答率超過60%，療效可維持至第28周。今年4月，另一款IL-12/IL-23雙靶點抗體——愛達羅（依若奇單抗）亦獲批用于中重度斑塊狀銀屑病。

此外，靶向IL-23 p19亞基的抗體相繼問世，包括Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠單抗）。

研究者還進一步將目光投向了炎癥反應的下游放大器——IL-17。IL-17A和IL-17F是驅動角質形成細胞增殖和炎癥擴增的關鍵因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）獲批以來，IL-17抑制劑迅速成為銀屑病治療的重要支柱。隨后，Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗）、Efleira（netakimab）、安達靜（夫那奇珠單抗）、金立希（賽立奇單抗）等藥物相繼問世。以比奇珠單抗為例，其可同時阻斷IL-17A/F信號，長期隨訪顯示，近半數患者在四年后仍維持皮損完全清除。

此外，IL-36通路被證實與泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）密切相關。IL-36受體（IL-36R）拮抗劑Spevigo（spesolimab，佩索利單抗）在GPP中展現出突破性療效，可將發(fā)作風險降低84%，并維持長達48周。目前，該藥物已獲批用于減少12歲及以上青少年及成人的GPP發(fā)作，為這一罕見亞型提供了全新的治療路徑。

精準鎖定免疫信號的上游

在直接靶向TNF-α、IL-23或IL-17等免疫介質取得突破的同時，研究者也在嘗試通過干預免疫信號的上游通路來調控銀屑病的發(fā)生與發(fā)展。與此同時，生物制品在保存條件、給藥方式及患者依從性方面的局限，也推動了小分子口服藥物的研發(fā)。

PDE4抑制劑Otezla（apremilast，阿普米司特）就是這一策略的代表。2014年，阿普米司特獲批用于中重度銀屑病及活動性銀屑病關節(jié)炎治療。該藥通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下調TNF-α、IL-23等多種關鍵促炎因子的表達，從而發(fā)揮抗炎作用。臨床試驗顯示，每日兩次用藥至第16周時，其PASI 75應答率為29%–41%，其口服給藥方式及良好的安全性為患者提供了更加便捷、耐受性更佳的長期治療選擇。

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除PDE4外，芳香烴受體（AhR）也逐漸成為銀屑病研究的重要靶點。AhR是一類可被多種配體激活的轉錄因子，參與皮膚屏障維持和炎癥調控。在銀屑病患者中，AhR異常激活與疾病進展密切相關，外源性刺激引發(fā)的毒理反應可破壞其生理功能，導致屏障受損并誘發(fā)炎癥級聯反應。研究發(fā)現，適度激活AhR反而有助于緩解病情，早期煤焦油療法正是通過這一機制發(fā)揮作用。近年來，隨著新型AhR激動劑如欣比克（本維莫德）的獲批，AhR靶向治療得以以更安全、可控的方式走向臨床。

另一條備受關注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2參與IL-12、IL-23以及干擾素受體的信號轉導，在銀屑病免疫網絡中處于關鍵樞紐位置。Sotyktu（deucravacitinib，氘可來昔替尼）是一款口服選擇性別構TYK2抑制劑，于2022年獲得FDA批準，用于治療中重度斑塊狀銀屑病成人患者。

一體化平臺助力銀屑病療法研發(fā)

從最初以緩解癥狀為目的的外用藥物，到系統(tǒng)治療的逐步建立，再到近十余年精準靶向療法的涌現，銀屑病的治療版圖正在被迅速重塑。盡管在短期內，“徹底治愈”仍是尚未抵達的終點，但對于越來越多的患者而言，銀屑病已不再意味著終身失控，患者能夠實現皮損清零、長期穩(wěn)定乃至回歸正常生活。

僅在過去25年間，全球監(jiān)管機構便批準了至少20款創(chuàng)新療法，幫助無數銀屑病患者改善癥狀、提高生活質量。作為一體化賦能平臺，藥明康德很榮幸能為一些獲批/在研療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺，提供了一系列與銀屑病、關節(jié)炎、神經系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，為各類自身免疫性疾病新藥研發(fā)提供了堅實支持。

面向未來，隨著免疫機制理解的持續(xù)深化與技術創(chuàng)新的不斷涌現，銀屑病治療有望迎來新的突破。藥明康德將繼續(xù)秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

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