引言

自2024年科學(xué)家首次利用人工智能設(shè)計出全新的抗體分子以來，短短一年內(nèi)，該領(lǐng)域已取得一系列突破性進展，使得首個完全由AI設(shè)計的藥物進入人體臨床試驗的愿景變得觸手可及。多家生物技術(shù)公司報告稱，他們已成功使用專有或開源AI工具，生成了具有類似成熟抗體藥物關(guān)鍵特性的分子，包括高結(jié)合力、良好的生產(chǎn)性和特異性。盡管完全依賴AI模型進行藥物開發(fā)仍需數(shù)年時間，但行業(yè)普遍認(rèn)為，AI設(shè)計的抗體藥物已站在了臨床試驗的門檻上，有望解鎖傳統(tǒng)方法難以靶向的疾病靶點。

一、從納米抗體到全長抗體的AI設(shè)計浪潮

2024年，由諾貝爾獎得主David Baker領(lǐng)導(dǎo)的團隊在人工智能設(shè)計蛋白質(zhì)領(lǐng)域取得了原理性突破，但最初的抗體設(shè)計在效力和藥物特性上尚不完善。過去一年，新工具的開發(fā)顯著提升了AI模型處理抗體柔性環(huán)區(qū)（這些區(qū)域?qū)Π袠?biāo)識別至關(guān)重要）的能力。例如，麻省理工學(xué)院的Gabriele Corso及其同事在預(yù)印本中描述的BoltzGen模型，已能夠嫻熟地設(shè)計針對癌癥、病毒和細(xì)菌感染等相關(guān)蛋白的“納米抗體”——這是一種類似鯊魚和駱駝體內(nèi)產(chǎn)生的簡單、小型抗體。在大多數(shù)情況下，研究人員僅需在細(xì)胞中表達15個最有前景的設(shè)計并進行實驗室測試，就能鑒定出具有強靶標(biāo)結(jié)合力的抗體。

與此同時，其他團隊也報告了類似進展。斯坦福大學(xué)和加利福尼亞州帕洛阿爾托Arc研究所的團隊發(fā)布了一個能夠高效設(shè)計納米抗體的模型。而David Baker團隊也在《自然》雜志上報告了其納米抗體設(shè)計工作的顯著改進。

更引人注目的是，一些公司已宣布在設(shè)計和生成“類藥性”的全長抗體方面取得成功。例如，位于馬薩諸塞州劍橋的Nabla Bio公司和位于加利福尼亞州舊金山的Chai Discovery公司的科學(xué)家表示，他們已利用AI工具制造出全長抗體。Baker的團隊在其報告中也描述了此類設(shè)計。實驗室實驗表明，部分設(shè)計出的分子能夠以與商業(yè)抗體藥物相似的效力識別多種疾病靶點，包括長期以來挑戰(zhàn)傳統(tǒng)抗體設(shè)計的G蛋白偶聯(lián)受體。這些分子還具備可能決定候選藥物成敗的有用特性，例如高水平生產(chǎn)的能力和僅識別預(yù)期靶點的特異性。

二、優(yōu)化與安全測試成為關(guān)鍵步驟

盡管業(yè)界對AI設(shè)計抗體的最新進展感到興奮，但科學(xué)家們也呼吁審慎看待相關(guān)數(shù)據(jù)。丹麥技術(shù)大學(xué)的蛋白質(zhì)工程師Timothy Jenkins指出，他希望看到Nabla和Chai公司聲稱背后的數(shù)據(jù)，并且兩家公司均未公布其設(shè)計抗體的序列。此外，目前尚不清楚這些專有模型與最佳開源工具相比表現(xiàn)如何。

盡管如此，首個AI設(shè)計的抗體進入人體試驗的時間可能不會太久。位于加利福尼亞州南舊金山的K2 Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人、合成生物學(xué)家Chang Liu認(rèn)為，最新的工具可能已經(jīng)在產(chǎn)出有潛力的設(shè)計。然而，AI模型在不同靶點上的表現(xiàn)不均，以及其預(yù)測設(shè)計關(guān)鍵特性（如結(jié)合強度）的能力有限，可能會減緩其應(yīng)用速度。Liu估計，“我們可能還需要幾年時間才能達到完全依賴模型來制造抗體治療藥物的階段”。

一個關(guān)鍵的開放性問題在于安全性：人體免疫系統(tǒng)是否會將AI設(shè)計的抗體識別為外來分子，從而可能引發(fā)危險的免疫反應(yīng)。Nabla Bio的首席執(zhí)行官Surge Biswas指出，這些抗體看起來與使用傳統(tǒng)方法開發(fā)的抗體沒有什么不同，但在進行試驗之前還需要進行進一步的安全性測試。

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三、解鎖難成藥靶點與開拓新特性

AI設(shè)計抗體的成功，不僅在于其加速了傳統(tǒng)藥物的發(fā)現(xiàn)流程，更在于其有望解決藥物研發(fā)中的根本性挑戰(zhàn)。Biswas表示，希望AI抗體能夠解鎖過去難以應(yīng)對的靶點，例如GPCRs。

此外，AI還可能設(shè)計出具有獨特性質(zhì)的抗體，例如穿透大腦的能力，或者在單一設(shè)計中識別多個結(jié)合靶點的能力。Biswas補充道：“現(xiàn)在我們只需按下一個按鈕就能生成抗體，我們可以將更多時間投入到這些前沿問題上”。

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結(jié)語

從納米抗體到全長治療性抗體的設(shè)計，人工智能正在以前所未有的速度重塑藥物發(fā)現(xiàn)的范式。盡管在模型可靠性、數(shù)據(jù)透明度和長期安全性方面仍存在挑戰(zhàn)，但2025年的一系列進展表明，由AI從頭設(shè)計的抗體藥物已不再是遙遠(yuǎn)的科學(xué)幻想，而是正在快速逼近臨床現(xiàn)實的下一代療法。這不僅將極大加速針對已知靶點的藥物優(yōu)化進程，更有望為無數(shù)此前“無藥可靶”的疾病帶來全新的治療希望，標(biāo)志著藥物研發(fā)正式邁入智能化設(shè)計的新紀(jì)元。

參考資料：

1.What will be the first AI-designed drug? These disease-fighting antibodies are top contenders. Nature 648, 505-506 (2025)

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