慢性疼痛和抑郁癥就像一對(duì) “難纏的伙伴”，常常形影不離，讓無數(shù)人陷入 “越痛越抑郁，越抑郁越痛” 的惡性循環(huán)。你可能會(huì)好奇，這兩種看似不同的痛苦，為什么會(huì)緊緊糾纏？我們的大腦里，到底藏著怎樣的 “開關(guān)”，能同時(shí)牽動(dòng)疼痛的感官和低落的情緒？中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，答案可能藏在大腦一個(gè)叫 “伏隔核內(nèi)側(cè)殼” 的區(qū)域里。

來自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院的張艷/劉新峰/胡偉研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《The medial shell of nucleus accumbens regulates chronic pain and comorbid depression via separate downstream targets in male mice》，相關(guān)成果將于2026年1月27日發(fā)表在《Cell Reports》期刊上。研究明確伏隔核內(nèi)側(cè)殼（NAcMed）中 D1-MSNs 和 D2-MSNs 通過兩條獨(dú)立下游通路實(shí)現(xiàn)功能分工：NAcMed D1-MSNs→丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD）通路調(diào)控慢性疼痛共病抑郁，NAcMed D2-MSNs→外側(cè)下丘腦（LH）通路調(diào)控慢性疼痛，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向治療方案提供了關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)就像為我們打開了一扇新大門，不僅揭開了慢性疼痛與抑郁癥共生的神秘面紗，更讓精準(zhǔn)治療成為可能 —— 未來或許能通過靶向這些特定神經(jīng)通路，既緩解疼痛，又改善情緒，讓被雙重痛苦困擾的人們找到真正的解脫。

慢性疼痛對(duì)NAcMed中D1-MSNs和D2-MSNs活性的影響

研究采用 SNI 模型構(gòu)建慢性疼痛及共病抑郁模型，結(jié)合在體光纖光度法和離體膜片鉗技術(shù)，探究?jī)深惿窠?jīng)元的活性變化。SNI 術(shù)后，小鼠表現(xiàn)出持續(xù) 6 周的機(jī)械痛敏，抑郁樣行為僅在術(shù)后 6 周出現(xiàn)，表現(xiàn)為懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）不動(dòng)時(shí)間增加和蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）偏好度降低，而焦慮樣行為在術(shù)后 2 周和 6 周均有表現(xiàn)。

通過病毒靶向標(biāo)記，D1-MSNs 和 D2-MSNs 的病毒靶向特異性分別高達(dá) 84% 和 85%，脫靶率極低。機(jī)械痛敏測(cè)試中，術(shù)前不會(huì)引發(fā)縮爪反應(yīng)的 0.07g von Frey 細(xì)絲刺激，在 SNI 術(shù)后 2 周和 6 周均能誘發(fā)兩類神經(jīng)元鈣信號(hào)顯著減弱，假手術(shù)組無此變化。抑郁相關(guān)行為測(cè)試中，D1-MSNs 對(duì) TST 掙扎行為和 SPT 蔗糖舔舐行為的激活幅度呈進(jìn)行性衰減，6 周時(shí)與抑郁樣行為同步達(dá)顯著水平；D2-MSNs 的激活抑制在術(shù)后 2 周即出現(xiàn)，且持續(xù)至 6 周。

離體膜片鉗記錄顯示，兩類神經(jīng)元在 SNI 術(shù)后 2 周放電率已顯著低于假手術(shù)組，但 6 周時(shí)未進(jìn)一步下降。為驗(yàn)證 D2-MSNs 早期活性降低是否驅(qū)動(dòng) D1-MSNs 功能異常，長(zhǎng)期抑制 naive 小鼠 NAcMed D2-MSNs，發(fā)現(xiàn)并未改變 D1-MSNs 興奮性，也未誘導(dǎo)抑郁樣行為，表明 D2-MSNs 低活性是慢性疼痛早期相關(guān)指標(biāo)，但非驅(qū)動(dòng) D1-MSNs 功能障礙的唯一因素。綜上，慢性疼痛導(dǎo)致 NAcMed 中兩類 MSNs 活性均降低，且功能異常存在時(shí)間差異性。

NAcMed中D1-MSNs和D2-MSNs的功能特異性

為明確兩類神經(jīng)元功能分工，研究通過化學(xué)遺傳學(xué)方法特異性激活 NAcMed 中的 D1-MSNs 或 D2-MSNs，結(jié)合多種行為學(xué)測(cè)試驗(yàn)證。病毒標(biāo)記結(jié)果顯示，mCherry 陽性神經(jīng)元與 D1、D2 受體陽性神經(jīng)元共定位率分別約 85% 和 94%，膜片鉗記錄證實(shí) CNO 處理后兩類神經(jīng)元均能有效激活。

行為學(xué)結(jié)果表明，D2-MSNs 激活具有顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)：在 naive 小鼠中，可提高機(jī)械痛閾和熱痛閾；在 SNI 術(shù)后 2 周和 6 周模型小鼠中，能緩解機(jī)械異常性疼痛和熱痛敏，且對(duì)辣椒素和夾捏誘導(dǎo)的自發(fā)性疼痛也有抑制作用，兼具誘發(fā)性和持續(xù)性疼痛調(diào)控能力。而 D1-MSNs 激活對(duì)各時(shí)間點(diǎn)疼痛閾值無影響，不具備鎮(zhèn)痛功能。

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抑郁樣行為調(diào)控方面，D1-MSNs 激活表現(xiàn)出明確抗抑郁效應(yīng)：SNI 術(shù)后 6 周，激活 D1-MSNs 的小鼠蔗糖偏好度升高，TST 不動(dòng)時(shí)間縮短，抑郁樣行為改善；D2-MSNs 激活對(duì)抑郁相關(guān)表型無影響。假手術(shù)組也觀察到類似表型，排除手術(shù)干擾。條件性位置偏好（CPP）實(shí)驗(yàn)顯示，激活兩類神經(jīng)元均能在 naive 小鼠和慢性疼痛模型小鼠中誘導(dǎo) CPP 效應(yīng)，提示 MSN 亞型功能存在重疊。通過轉(zhuǎn)基因小鼠重復(fù)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了 D1-MSNs 調(diào)控共病抑郁、D2-MSNs 調(diào)控慢性疼痛的功能特異性。

NAcMed D1-MSNs→MD通路對(duì)抑郁樣行為的調(diào)控

基于功能差異，研究聚焦 MD、LH 和 VM 等下游區(qū)域，探索 D1-MSNs 的特異性投射通路。通過病毒追蹤和光遺傳學(xué)技術(shù)，證實(shí) NAcMed D1-MSNs 向 MD 存在單突觸 GABA 能投射：藍(lán)光刺激 NAcMed D1-MSNs 終端可在 MD 神經(jīng)元中誘發(fā)抑制性突觸后電流（IPSCs），該電流可被 TTX 阻斷、4-AP 部分挽救，被 GABA 受體拮抗劑 bicuculline 完全阻斷；逆行追蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步從解剖學(xué)上確認(rèn)了該通路存在。

功能驗(yàn)證顯示，光遺傳學(xué)激活該通路對(duì) naive 小鼠基礎(chǔ)痛閾和 SNI 模型小鼠疼痛超敏均無影響，但能顯著改善 SNI 術(shù)后 6 周小鼠的抑郁樣行為，且在慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）模型中也表現(xiàn)出抗抑郁效應(yīng)，說明其抗抑郁作用不局限于疼痛相關(guān)抑郁。CPP 實(shí)驗(yàn)表明，該通路激活能在 naive 小鼠和 SNI 模型小鼠中誘導(dǎo)位置偏好，參與獎(jiǎng)賞加工。

抑制該通路則會(huì)導(dǎo)致 naive 小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，表現(xiàn)為 TST 不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、蔗糖偏好降低，同時(shí)引發(fā)條件性位置厭惡，而對(duì)痛閾無影響。這些雙向調(diào)控結(jié)果證實(shí)，NAcMed D1-MSNs→MD 通路是慢性疼痛共病抑郁的關(guān)鍵調(diào)控通路，參與情緒效價(jià)編碼，具備成為治療靶點(diǎn)的潛力。

NAcMed D2-MSNs→LH通路對(duì)慢性疼痛的調(diào)控

研究進(jìn)一步探索 D2-MSNs 調(diào)控慢性疼痛的特異性下游通路，發(fā)現(xiàn) NAcMed D2-MSNs 向 LH 存在單突觸 GABA 能投射。電生理數(shù)據(jù)證實(shí)，藍(lán)光刺激 NAcMed D2-MSNs 終端可在 LH 神經(jīng)元中誘發(fā) IPSCs，逆行追蹤實(shí)驗(yàn)顯示 NAcMed 中被標(biāo)記的神經(jīng)元部分表達(dá) D2 受體，確認(rèn)該通路存在。

行為學(xué)測(cè)試表明，光遺傳學(xué)激活該通路可顯著提高 naive 小鼠和 SNI 模型小鼠的機(jī)械痛閾和熱痛閾，緩解慢性疼痛；且僅在疼痛狀態(tài)下誘導(dǎo) CPP 效應(yīng)，提示其獎(jiǎng)賞效應(yīng)與疼痛緩解相關(guān)。該通路激活對(duì)抑郁樣行為和運(yùn)動(dòng)能力無影響，證實(shí)其特異性調(diào)控疼痛。

抑制該通路則會(huì)導(dǎo)致 naive 小鼠出現(xiàn)機(jī)械和熱痛敏，但不引發(fā)抑郁樣行為或條件性位置厭惡，且不影響運(yùn)動(dòng)能力。此外，NAcMed D2-MSNs 向 MD 或 VM 的投射通路激活，均未表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛或抗抑郁效應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí) NAcMed D2-MSNs→LH 通路是調(diào)控慢性疼痛的特異性通路。

總結(jié)

該研究聚焦慢性疼痛與共病抑郁的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，以雄性小鼠為研究對(duì)象，揭示伏隔核內(nèi)側(cè)殼（NAcMed）中兩類中等棘神經(jīng)元（D1-MSNs、D2-MSNs）通過獨(dú)立下游通路實(shí)現(xiàn)功能分工。研究采用 SNI模型構(gòu)建慢性疼痛及共病抑郁模型，結(jié)合光纖光度法、化學(xué)遺傳學(xué)、光遺傳學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)慢性疼痛會(huì)導(dǎo)致 NAcMed 中 D1-MSNs 和 D2-MSNs 活性均降低，但功能異常存在時(shí)間差異：D2-MSNs 在術(shù)后 2 周即出現(xiàn)活性抑制，D1-MSNs 則在 6 周抑郁樣行為出現(xiàn)時(shí)才表現(xiàn)出顯著功能減退。

功能驗(yàn)證顯示，激活 D1-MSNs 可特異性緩解抑郁樣行為，激活 D2-MSNs 則能有效減輕慢性疼痛，且兩者均參與獎(jiǎng)賞加工。進(jìn)一步的環(huán)路解析表明，NAcMed D1-MSNs 通過投射至丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD）構(gòu)成的通路調(diào)控抑郁樣行為，該通路激活可緩解疼痛相關(guān)及社交挫敗應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁，抑制則會(huì)誘發(fā)抑郁樣行為；NAcMed D2-MSNs 通過投射至外側(cè)下丘腦（LH）的通路調(diào)控疼痛，激活可提高痛閾、緩解慢性疼痛，抑制則誘發(fā)痛敏，且這兩條通路均為 GABA 能單突觸通路。

本研究明確了慢性疼痛與共病抑郁的特異性調(diào)控環(huán)路，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向治療方案提供了關(guān)鍵的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)也指出實(shí)驗(yàn)僅針對(duì)雄性小鼠、未探索上游驅(qū)動(dòng)通路等局限性。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116716

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