全球范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)確診癌癥，也是第五大死亡原因。雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的常用治療方法，但其療效常因耐藥性的產(chǎn)生而受限，導(dǎo)致生存獲益降低。免疫治療在實(shí)體瘤治療中顯示出巨大潛力，然而其尚未在前列腺癌患者中展現(xiàn)出具有臨床意義的改善?；诖?，探索協(xié)同增強(qiáng)前列腺癌免疫治療療效的新策略勢(shì)在必行。近期，發(fā)表于Nature Reviews Urology的綜述文章《Synergistic targeting strategies for prostate cancer》，系統(tǒng)闡述了免疫治療、靶向治療與基因治療的協(xié)同機(jī)制，提出全新協(xié)同靶向模型，為前列腺癌治療提供了新方向。

三大主要治療手段作為單一療法對(duì)前列腺癌的治療效果有限

免疫治療：具有適度抗腫瘤活性，但需突破前列腺癌“冷腫瘤”限制

T細(xì)胞生效并殺傷癌細(xì)胞需經(jīng)歷多個(gè)步驟，包括抗原呈遞、T細(xì)胞活化、遷移與腫瘤部位浸潤(rùn)、穿越間質(zhì)最終與腫瘤細(xì)胞相互作用并摧毀之，這一過(guò)程被稱為“癌癥-免疫循環(huán)”。前列腺癌屬“冷腫瘤”，具有低免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、低免疫原性反應(yīng)和低免疫治療應(yīng)答性。而這種“冷腫瘤”特性阻斷了“癌癥-免疫循環(huán)”。雖已開(kāi)發(fā)出免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）和雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTEs）等免疫療法以增強(qiáng)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，但T細(xì)胞是否被激活、成功浸潤(rùn)并穿越腫瘤組織間質(zhì)仍不明確。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T細(xì)胞療法）和部分旨在激活T細(xì)胞的癌癥疫苗仍缺乏特異性，限制了其在前列腺癌中的抗腫瘤活性。因此，探索激活免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）、促進(jìn)T細(xì)胞活化與浸潤(rùn)、有效增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法的策略可能是未來(lái)研究方向。

藥物靶向治療：精準(zhǔn)靶向列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵信號(hào)通路，但耐藥性有待解決

藥物靶向治療通過(guò)阻斷驅(qū)動(dòng)前列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵通路已被廣泛報(bào)道，但單一靶向療法通常效果有限且長(zhǎng)期使用會(huì)誘發(fā)耐藥性。絕大多數(shù)靶向治療最終會(huì)誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生，其機(jī)制可歸因于雄激素受體（AR）蛋白變異、相關(guān)基因突變或信號(hào)通路間的代償性調(diào)節(jié)。目前尚無(wú)有效方法克服晚期前列腺癌的耐藥性及改善臨床結(jié)局，這是所有靶向療法面臨的挑戰(zhàn)。

基因靶向治療：調(diào)控基因表達(dá)，需提升特異性與療效

基因靶向治療是一種通過(guò)遞送外源遺傳物質(zhì)以修飾具有特定基因改變的宿主靶細(xì)胞的方法。癌癥基因靶向治療旨在減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng)或殺死癌細(xì)胞。而該療法應(yīng)用于前列腺癌需解決特異性與療效問(wèn)題。目前單基因治療已顯示出臨床活性并具有未來(lái)發(fā)展?jié)摿ΑＲ虼?，靶向治療或基因治療與免疫療法的聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)值得深入探究。

協(xié)同靶向策略：打破局限，重塑抗癌格局

協(xié)同靶向治療策略的核心邏輯：1）藥物靶向治療和基因治療可直接破壞前列腺癌細(xì)胞，導(dǎo)致抗原和促炎細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤病灶募集、擴(kuò)增和浸潤(rùn)；2）免疫治療增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活化，通過(guò)激活腫瘤特異性免疫反應(yīng)來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞；3）部分藥物靶向治療和基因治療對(duì)促進(jìn)免疫細(xì)胞活化及調(diào)節(jié)免疫抑制性TME具有直接作用，可協(xié)同增強(qiáng)免疫治療的療效。由此提出：免疫治療發(fā)揮“外部輔助”作用，而藥物靶向治療和基因治療被視為“內(nèi)部攻擊”，兩者協(xié)同破壞腫瘤細(xì)胞。

藥物靶向治療+免疫治療

• 雄激素受體信號(hào)抑制劑（ARSIs）+免疫治療：ARSIs被認(rèn)為是抑制前列腺癌生長(zhǎng)和進(jìn)展的關(guān)鍵藥物，多項(xiàng)研究顯示，ARSIs在改善免疫療法效果方面具有積極作用，但臨床前研究表明，在恩扎盧胺耐藥的前列腺癌細(xì)胞中，包括α干擾素（IFNα）和γ干擾素（IFNγ）反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞趨化在內(nèi)的免疫相關(guān)信號(hào)通路受到抑制。由于具體機(jī)制尚不明確，恩扎盧胺及其他ARSI在前列腺癌免疫調(diào)節(jié)中的作用仍需進(jìn)一步探索。

• 靶向表觀遺傳修飾+免疫治療：針對(duì)表觀遺傳修飾與免疫療法聯(lián)合治療前列腺癌的臨床試驗(yàn)尚未開(kāi)展，但多項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，靶向抑制腫瘤進(jìn)展的表觀遺傳修飾可通過(guò)多種機(jī)制在緩解前列腺癌的免疫抑制性TME中發(fā)揮重要作用，這或許會(huì)推動(dòng)未來(lái)相關(guān)治療試驗(yàn)的進(jìn)行。

• CDK4和CDK6抑制劑+免疫治療：評(píng)估CDK4-CDK6抑制劑與免疫療法聯(lián)用的臨床前研究及臨床試驗(yàn)多集中于前列腺癌以外的實(shí)體瘤。但現(xiàn)有證據(jù)已證實(shí)CDK4-CDK6抑制具有增強(qiáng)免疫促進(jìn)效應(yīng)的潛力。目前一項(xiàng)評(píng)估阿貝西利聯(lián)合阿替利珠單抗治療mCRPC患者療效與安全性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但已停止招募受試者。

• 其他聯(lián)合方案，如Wnt-β-連環(huán)蛋白+免疫治療及靶向酪氨酸激酶+免疫治療也均在前列腺癌治療中顯示出協(xié)同效應(yīng)，但多數(shù)尚未開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

基因治療+免疫治療

基因療法作為另一種“內(nèi)部攻擊手段”，已與免疫療法聯(lián)合應(yīng)用于前列腺癌治療中以增強(qiáng)其療效。除直接破壞腫瘤細(xì)胞外，基因療法還能增強(qiáng)免疫療法的效果。與靶向治療聯(lián)合免疫療法相比，基因療法聯(lián)合免疫療法的研究及報(bào)道相對(duì)較少，但其在前列腺癌治療中具有潛在的臨床活性。聯(lián)合方案包括：免疫調(diào)節(jié)基因療法+免疫治療、糾正性基因療法+免疫治療以及溶細(xì)胞性基因療法+免疫治療。

小結(jié)

前列腺癌的治療已從“單藥時(shí)代”邁入“協(xié)同時(shí)代”。免疫治療、藥物靶向治療、基因治療的協(xié)同，不僅能打破“冷TME”、逆轉(zhuǎn)耐藥，更能為患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。隨著臨床研究的深入，協(xié)同靶向策略將逐步成為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，為患者重塑抗癌信心。

參考文獻(xiàn)

Li X, Han Z, Ai J. Synergistic targeting strategies for prostate cancer. Nat Rev Urol. 2025 Oct;22(10):645-671. doi: 10.1038/s41585-025-01042-6. Epub 2025 May 20. PMID: 40394240.

審批編號(hào)：CN-174004

有效期：2026-3-15

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