撰文 | 阿童木

在進(jìn)化尺度上，人類及其他哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期生活于食物供給并不穩(wěn)定的環(huán)境中，這一背景塑造了腸道對(duì)膳食脂肪極高的吸收效率，在正常生理?xiàng)l件下，腸道對(duì)膳食脂肪的吸收效率可高達(dá)95%。然而，在現(xiàn)代社會(huì)高脂食物長(zhǎng)期充裕的背景下，這種高效吸收能力反而可能促成脂質(zhì)過(guò)度積累，從而增加肥胖、胰島素抵抗及多種代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

典型的西方飲食以高脂肪攝入為特征，其中長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的比例顯著高于單不飽和和多不飽和脂肪酸【1】。由于缺乏雙鍵，飽和脂肪酸在理化性質(zhì)和細(xì)胞效應(yīng)上與不飽和脂肪酸存在顯著差異，常被認(rèn)為可激活炎癥相關(guān)信號(hào)通路，并與心血管疾病和代謝紊亂密切相關(guān)。相比之下，單不飽和和多不飽和脂肪酸在多項(xiàng)流行病學(xué)和機(jī)制研究中顯示出對(duì)心血管系統(tǒng)和肝臟代謝的保護(hù)作用【2】。此外，脂肪酸還可根據(jù)?；滈L(zhǎng)度分為短鏈、中鏈和長(zhǎng)鏈亞型，不同鏈長(zhǎng)賦予其在能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及組織分布上的特異功能。然而，不同結(jié)構(gòu)類型的脂肪酸在腸道吸收過(guò)程中是否被同等對(duì)待，以及這種潛在差異是否會(huì)進(jìn)一步重塑整體代謝狀態(tài)，仍缺乏直接證據(jù)。

膽汁酸 是實(shí)現(xiàn)高效脂質(zhì)吸收的關(guān)鍵分子。食物進(jìn)入腸腔后，膽汁酸作為兩親性分子將以甘油三酯形式存在的脂質(zhì)乳化為微小脂滴，隨后胃腸道脂酶將甘油三酯水解為單酰甘油和游離脂肪酸。膽汁酸在肝臟中由膽固醇經(jīng)多步酶促反應(yīng)合成，并與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合以提高水溶性；進(jìn)入腸道后，又可在腸道微生物作用下轉(zhuǎn)化為多種次級(jí)膽汁酸【3】。盡管膽汁酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上高度多樣，不同膽汁酸分子在脂質(zhì)吸收過(guò)程中的具體功能分工，以及膽汁酸池的規(guī)模和組成如何決定不同脂肪酸的吸收命運(yùn)，目前仍不清楚。

近日，加州大學(xué)洛杉磯分校 Thomas Q. de Aguiar Vallim 實(shí)驗(yàn)室等在

Cell Metabolism

Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption

為研究膽汁酸在膳食脂肪吸收中的作用， 作者 采用AAV-CRISPR技術(shù)在成年小鼠肝臟中靶向破壞膽汁酸合成限速酶Cyp7a1，使膽汁酸池規(guī)模減少約一半；為了對(duì)比膽汁酸池調(diào)控的效果， 作者同步 使用脂酶抑制劑奧利司他（orlistat） 阻斷脂肪水解。在西方飲食喂養(yǎng)條件下， Cyp7a1 敲除 小 鼠 的 體重和脂肪量 上升被顯著抑制 ，瘦 體型 得以維持，糞便能量排泄增加，而食物攝入量和能量消耗并無(wú)明顯變化，提示 Cyp7a1敲除主要通過(guò)減少腸道 脂肪 吸收 而 預(yù)防肥胖 。相比之下，orlistat雖同樣增加糞便能量排泄，卻誘發(fā)明顯的補(bǔ)償性進(jìn)食，最終未能 抑制 體重增長(zhǎng)。 而 在已形成肥胖的小鼠中，肝臟 敲除 Cyp7a1同樣能夠抑制體重進(jìn)一步增加，該效應(yīng)持續(xù)存在，且未引發(fā)進(jìn)食補(bǔ)償。這表明，不同方式操控脂肪吸收可對(duì)能量平衡產(chǎn)生本質(zhì)不同的調(diào)控結(jié)果。

為解釋兩種干預(yù)在食物攝入上的差異，研究進(jìn)一步分析了多種已知參與饑餓與飽腹調(diào)控的循環(huán)激素水平。 結(jié)果表明，Cyp7a1敲除會(huì)顯著增強(qiáng)餐后GLP-1和PYY激素的分泌，與飽腹感增強(qiáng)相一致；而orlistat僅輕度提升PYY，GLP-1基本不變。該差異并非由碳水化合物刺激驅(qū)動(dòng)，在葡萄糖負(fù)荷條件下兩組GLP-1反應(yīng)相似，但Cyp7a1組葡萄糖 耐受 改善，顯示減少膽汁酸池具有超出腸促胰激素釋放的代謝益處。這些結(jié)果提示， 兩種干預(yù)在食物攝入上的差異，很大程度上與其對(duì)腸促激素反應(yīng)的影響方式不同有關(guān)。

機(jī)制上，降低膽汁酸 可 延緩脂質(zhì)在小腸近端的吸收，使更多游離脂肪酸遞送至富含L細(xì)胞的遠(yuǎn)端腸道，從而激活長(zhǎng)鏈脂肪酸受體GPR120，部分介導(dǎo)GLP-1的增強(qiáng)反應(yīng)。相比之下，orlistat處理下未吸收脂質(zhì)多以未水解形式存在，難以有效刺激遠(yuǎn)端內(nèi)分泌細(xì)胞。 此外， 腸道菌群組成變化相對(duì)有限，雖出現(xiàn)部分抗炎菌豐度升高，但整體多樣性未顯著改變，難以解釋主要代謝表型。這表明， 盡管兩種干預(yù)均可降低脂肪吸收，其對(duì)體重調(diào)控、進(jìn)食行為及腸道內(nèi)分泌反應(yīng)的影響路徑并不相同 。

在肝臟層面，Cyp7a1 敲除會(huì) 減少總脂質(zhì)和甘油三酯積累，且未引起肝細(xì)胞損傷。多數(shù)甘油三酯 種類 下降，但富含多不飽和脂肪酸的 脂質(zhì)類別相 對(duì)保留，使肝臟脂質(zhì)組成向多不飽和脂肪酸富集。相比之下，orlistat導(dǎo)致幾乎所有脂肪酸廣泛下降，并伴隨脂生成通路顯著激活。血漿和脂肪組織的脂質(zhì)變化與肝臟一致，顯示 膽汁酸減少可引發(fā)全身脂質(zhì)組成的系統(tǒng)性重塑 。

利用不可吸收標(biāo)記物SPB的定量分析表明， Cyp7a1 缺失 可 選擇性降低飽和脂肪酸吸收 ，且鏈長(zhǎng)越長(zhǎng)下降越明顯；單不飽和脂肪酸影響較小，多不飽和脂肪酸吸收幾乎不變。相反，orlistat對(duì)各類脂肪酸呈現(xiàn)均勻而顯著的吸收抑制。該差異解釋了兩種干預(yù)在肝臟脂質(zhì)組成和代謝 表型 上的根本不同。

進(jìn)一步 研究 表明， Cyp7a1缺失 導(dǎo)致的 脂肪酸吸收差異 ， 源于其在膽汁混合膠束中的溶解能力不同 。體外實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)論在小鼠還是人類膽汁中，飽和脂肪酸的溶解能力均顯著低于不飽和脂肪酸，且溶解度隨鏈長(zhǎng)增加而下降。通過(guò)系統(tǒng)改變膽汁酸組成，研究確定膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）是高效去垢劑，而鼠膽酸（MCA）溶解能力較弱。補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)和人類腸類器官模型進(jìn)一步驗(yàn)證，?；撬峤Y(jié)合的CA可優(yōu)先促進(jìn)多不飽和脂肪酸進(jìn)入膠束并被上皮攝取，從而驅(qū)動(dòng)選擇性吸收。

綜上所述，本研究揭示了膽汁酸在膳食脂肪酸差異攝取中的核心調(diào)控作用。通過(guò)降低膽汁酸池規(guī)模并改變其組成，可在不抑制脂酶的前提下選擇性排斥飽和脂肪酸，同時(shí)保留多不飽和脂肪酸吸收，增強(qiáng)飽腹激素分泌并改善整體代謝狀態(tài) 。這一發(fā)現(xiàn)為代謝疾病的營(yíng)養(yǎng)與藥理干預(yù)提供了新的理論 依據(jù) 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.010

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Cordain, L., et al. (2005). Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century.Am. J. Clin.Nutr.81, 341–354.

2. Wu, J.H.Y., et al. (2019). Dietary fats and cardiometabolic disease: mechanisms and effects on risk factors and outcomes.Nat. Rev. Cardiol.16, 581–601.

3. de Aguiar Vallim, T.Q., et al. (2013). Pleiotropic roles of bile acids in metabolism.Cell Metab.17, 657–669.

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