心肌梗死是致命的心血管疾病之一，其治療難題在于如何讓“不能再生的心臟”重新具備修復(fù)能力。

近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，發(fā)現(xiàn)一群控制心臟再生的特殊細(xì)胞——Clu?心肌細(xì)胞?；诖?，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出工程化CLU心臟類器官，幫助成年小鼠心梗模型恢復(fù)心功能，為心臟再生治療打開了新大門。

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心臟“再生”之謎

成年人心臟無法再生，但自然界存在一些心臟“再生高手”。斑馬魚、蠑螈，甚至出生一周內(nèi)的小鼠，在心臟受傷后能靠自身力量重新長(zhǎng)出健康的心肌組織。

特別是，新生小鼠的心尖被切除后，能在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)結(jié)構(gòu)和功能，但這種能力在出生后一周內(nèi)便“消失”了。這種跨物種、跨發(fā)育階段的再生能力差異困擾著學(xué)界。

研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，分析不同再生能力的小鼠心臟。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在具有再生能力的新生心臟中，心臟受損后出現(xiàn)一類獨(dú)特的心肌細(xì)胞——Clu?心肌細(xì)胞。

Clu?心肌細(xì)胞具有如下特點(diǎn)：僅存于新生期損傷后的心臟，成年心臟幾乎檢測(cè)不到；富集于傷口邊緣，該位置是再生最活躍的環(huán)境；成為損傷誘導(dǎo)的“專職修復(fù)細(xì)胞”。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)“清除”這些細(xì)胞時(shí)，新生小鼠的心臟無法再生，表明Clu?心肌細(xì)胞是心臟修復(fù)的關(guān)鍵“開關(guān)”。

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心臟修復(fù)的關(guān)鍵

▲單細(xì)胞組學(xué)發(fā)現(xiàn)可再生心臟中損傷區(qū)域的“專職修復(fù)細(xì)胞”

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Clu?心肌細(xì)胞發(fā)揮心臟修復(fù)功能的機(jī)制在于其分泌的重要分子——CLU（Clusterin）。CLU的作用，猶如同時(shí)按下兩個(gè)修復(fù)按鈕：

按鈕一：讓免疫細(xì)胞停止“添亂”。心臟受傷后，過度炎癥會(huì)阻礙組織修復(fù)。CLU能夠使巨噬細(xì)胞從“促炎模式”切換為“有利修復(fù)模式”，協(xié)助平息炎癥。

按鈕二：讓心肌細(xì)胞重新增殖。CLU調(diào)控的巨噬細(xì)胞，能夠分泌BMP2，推動(dòng)周圍心肌細(xì)胞重新進(jìn)入增殖周期，促進(jìn)新心肌組織形成。也就是說，CLU能夠同時(shí)調(diào)控免疫系統(tǒng)和心肌細(xì)胞，讓受損心臟具備再生條件。即使在不具備再生能力的成年心臟中，只要激活Clu基因，也能觀察到心肌增殖增加、瘢痕減少和心功能改善。

臨床數(shù)據(jù)顯示，心肌梗死患者血清中的CLU水平越高，患者心功能受損程度越小，提示更高的CLU水平會(huì)促進(jìn)人類的心臟修復(fù)。

▲Clu過表達(dá)重啟心肌細(xì)胞增殖并改善成年心梗動(dòng)物心臟功能

團(tuán)隊(duì)同時(shí)利用人胚胎干細(xì)胞構(gòu)建高表達(dá)CLU的工程化心臟類器官，相當(dāng)于擁有“超強(qiáng)修復(fù)能力”的迷你心臟組織。當(dāng)這些類器官被移植到心梗小鼠體內(nèi)后，類器官能長(zhǎng)期存活并與宿主心臟融合，促進(jìn)周圍心肌細(xì)胞增殖，改善受損心臟收縮功能，營(yíng)造更利于修復(fù)的免疫環(huán)境。

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心臟“自己修好自己”

▲工程化人源心臟類器官移植促進(jìn)心梗后心臟功能恢復(fù)

這一研究回答了新生心臟能再生而成年心臟不能再生的問題，展示了通過調(diào)控CLU這一關(guān)鍵分子，讓成年心臟重新具備修復(fù)能力的可能。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00376-5

來源：中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

責(zé)任編輯：侯茜