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本文重點(diǎn)摘要

眾所周知，隨著年齡增長(zhǎng)，多種病理風(fēng)險(xiǎn)增加，包括自身免疫性疾病、癌癥、感染性疾病和代謝紊亂，同時(shí)各種組織的再生潛能下降。雖然這些病癥的發(fā)病機(jī)制不同，但它們有一個(gè)共同的特征——衰老細(xì)胞的數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)而積累。

今日跟大家分享導(dǎo)致人體衰老的核心要素——衰老細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞療法的發(fā)展，為人類抗衰帶來(lái)的新思路。

（1） 衰老細(xì)胞是功能喪失且代謝受損的老化細(xì)胞，無(wú)法分裂。這類細(xì)胞還對(duì)程序性細(xì)胞死亡具有抗性，并容易自發(fā)產(chǎn)生一些炎癥因子。

（2） 衰老細(xì)胞的積累，與年齡相關(guān)的器官和組織功能障礙，以及隨年齡增長(zhǎng)而增強(qiáng)的慢性炎癥有關(guān)。因此，與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展與體內(nèi)衰老細(xì)胞的積累有關(guān)。

（3） 在年輕的生物體中，衰老細(xì)胞被先天免疫系統(tǒng)清除。然而，這一過(guò)程的效率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。

（4）越來(lái)越多的證據(jù)表明T免疫細(xì)胞參與對(duì)抗衰老細(xì)胞，開(kāi)發(fā)T免疫細(xì)胞療法，可以為延長(zhǎng)壽命提供新的視角。

一期一會(huì)，別走散了

公眾號(hào)改版了，發(fā)布的文章很容易淹沒(méi)在信息流里。

大家動(dòng)動(dòng)小手，設(shè)為星標(biāo)，我們不見(jiàn)不散。

細(xì)胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：首都醫(yī)科大學(xué) FanFan

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

在過(guò)去十余年里，T 細(xì)胞幾乎已經(jīng)成為“抗癌療法”的專用代名詞。無(wú)論是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，還是 CAR-T 細(xì)胞療法，核心思想都是利用 T 細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別并清除異常癌細(xì)胞。

與依賴模式識(shí)別的先天免疫不同，T 細(xì)胞的最大優(yōu)勢(shì)之一就在于，其能夠通過(guò)其高度多樣化的 T 細(xì)胞受體（TCR），區(qū)分極其細(xì)微的抗原差異，從而在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中高效、精準(zhǔn)鎖定異常細(xì)胞。

正因如此，研究者逐漸意識(shí)到，或許這一特性同樣適用于另一類長(zhǎng)期困擾機(jī)體穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞——衰老細(xì)胞。

正常細(xì)胞到衰老細(xì)胞，發(fā)生了哪些變化？

在分子和細(xì)胞層面，衰老并不是一個(gè)抽象概念，而是與一種特殊細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)——細(xì)胞衰老（cellular senescence）。當(dāng)細(xì)胞因 DNA 損傷、氧化應(yīng)激、端粒耗竭等刺激進(jìn)入衰老狀態(tài)后，會(huì)出現(xiàn)幾個(gè)典型特征：

1、細(xì)胞周期永久性停滯，不再分裂

2、抗凋亡能力增強(qiáng)，難以被自然清除

3、長(zhǎng)期存活于組織中

圖源文獻(xiàn)[1];從正常細(xì)胞到衰老細(xì)胞發(fā)生的一系列變化

關(guān)鍵是，這種“衰老細(xì)胞”并不安分，它們還會(huì)持續(xù)分泌大量炎癥因子、趨化因子和蛋白酶，形成所謂的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，即便衰老細(xì)胞在組織中所占比例并不高，其 SASP 也足以改變局部微環(huán)境，誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，并加速多種老年病的發(fā)生，包括動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、代謝異常和神經(jīng)退行性改變。

T細(xì)胞識(shí)別“衰老專屬抗原”

當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，其內(nèi)部會(huì)發(fā)生一系列分子層面的變化，例如蛋白質(zhì)組重塑（異常蛋白大量產(chǎn)生）、基因組異常激活、潛伏病毒重新激活等。

這些變化都會(huì)導(dǎo)致衰老細(xì)胞表面出現(xiàn)“衰老專屬抗原”，為T(mén)細(xì)胞識(shí)別和攻擊衰老細(xì)胞提供了很好的分子靶標(biāo)。

當(dāng) T 細(xì)胞識(shí)別到由 MHC-I 呈遞的衰老相關(guān)抗原后，即可激活并釋放穿孔素和顆粒酶，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生凋亡。

T細(xì)胞抗衰老的臨床進(jìn)展：

不僅清除衰老細(xì)胞，還能改善代謝指標(biāo)

正是基于上述機(jī)制，科學(xué)家開(kāi)始嘗試將腫瘤免疫治療的思路“平移”到抗衰研究中。

近日，一篇發(fā)表于 Frontiers in Immunology 權(quán)威期刊的綜述系統(tǒng)為我們總結(jié)了多項(xiàng)基于T細(xì)胞機(jī)制抗衰的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提供了一些令人興奮的證據(jù)。

真正引發(fā)廣泛關(guān)注的，是在 Nature 發(fā)表的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家嘗試?yán)?工程化 T 細(xì)胞（CAR-T） 來(lái)直接清除衰老細(xì)胞。例如，在小鼠模型中，特定CAR-T 細(xì)胞能夠識(shí)別衰老細(xì)胞表面特異抗原，成功清除它們，結(jié)果顯示小鼠的肝臟脂肪積累減少、心臟和腎臟功能改善，活動(dòng)能力也提升。

這些研究表明，T細(xì)胞不僅能對(duì)抗腫瘤，也有潛力減緩衰老過(guò)程。

圖源文獻(xiàn)[2];uPAR CAR T 細(xì)胞輸注后，改善老年小鼠多項(xiàng)代謝指標(biāo)

除了直接改造 T 細(xì)胞，科學(xué)家還提出了一些其他更溫和、也更具轉(zhuǎn)化潛力的路徑。

例如，通過(guò)衰老細(xì)胞來(lái)源的納米囊泡疫苗，利用其完整的抗原譜訓(xùn)練 T 細(xì)胞；或設(shè)計(jì)靶向衰老相關(guān)抗原的 mRNA 疫苗，誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗原特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這類策略已被證明能夠減少多組織衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)，并改善代謝和組織穩(wěn)態(tài)。

小結(jié)

這些探索讓我們看到：衰老并不是一個(gè)只能被動(dòng)接受的過(guò)程，而是一個(gè)可以被理解、被調(diào)整的動(dòng)態(tài)過(guò)程，未來(lái)，結(jié)合疫苗策略、CAR-T 技術(shù)以及生活方式干預(yù)，或許我們離實(shí)現(xiàn)延緩功能衰退、延長(zhǎng)健康壽命的目標(biāo)又更近了一大步。

參考文獻(xiàn)：

[1]Matveeva, K., Vasilieva, M., Minskaia, E., Rybtsov, S., & Shevyrev, D. (2024). T-cell immunity against senescence: potential role and perspectives. Frontiers in Immunology, 15, Article 1360109.

[2] Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S. et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5

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