乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一。其中，大約75%的乳腺癌屬于“激素受體陽性”類型，這意味著癌細(xì)胞的生長高度依賴于雌激素。因此，針對雌激素受體的“內(nèi)分泌治療”，如他莫昔芬、來曲唑等藥物成為了這類乳腺癌患者長期治療乃至術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵策略。然而，許多患者最終會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤在數(shù)年后又開始復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

近年來，一種看似與藥物無關(guān)的干預(yù)方式——間歇性禁食進(jìn)入了研究視野。臨床前研究表明，禁食能夠顯著增強(qiáng)內(nèi)分泌療法的效果，并延緩耐藥的發(fā)生。但直接使用這種方式可能會導(dǎo)致卡路里攝入總量顯著降低，對腫瘤患者來說極難堅持。

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不過，如果能解開禁食與治療增強(qiáng)之間的聯(lián)系，科學(xué)家或許就能繞開禁食，直接增強(qiáng)相關(guān)機(jī)制來幫助抗癌。就在最近的《自然》期刊上，來自荷蘭癌癥研究所、意大利熱那亞大學(xué)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，禁食過程中產(chǎn)生的皮質(zhì)醇對抑制腫瘤生長產(chǎn)生了極大作用。如果破壞了癌細(xì)胞對皮質(zhì)醇的反應(yīng)，禁食就無法再增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的效果。這一發(fā)現(xiàn)或許為乳腺癌治療提供全新思路，例如在內(nèi)分泌治療期間，同時聯(lián)合糖皮質(zhì)激素來阻止乳腺癌的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

實(shí)驗(yàn)中，研究者首先構(gòu)建了一批乳腺癌模型小鼠，然后進(jìn)行了分組治療。結(jié)果顯示，與他莫昔芬單獨(dú)治療相比，每周進(jìn)行48小時禁食聯(lián)合他莫昔芬治療，能更有效地抑制腫瘤生長。

通過對小鼠的血液、腫瘤樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)執(zhí)行了禁食的小鼠體內(nèi)皮質(zhì)酮（人體中為皮質(zhì)醇）與孕酮的水平有著明顯提升。過往一些研究表明，這兩種激素的受體——糖皮質(zhì)激素受體（GR）與孕激素受體（PR）能夠發(fā)揮抑制癌細(xì)胞生長的作用。

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而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，隨著激素水平升高，GR和PR被大量招募到染色質(zhì)上，開始執(zhí)行它們的抑癌程序。尤為重要的是，GR的激活似乎扮演了核心角色。當(dāng)研究者破壞了癌細(xì)胞中的GR表達(dá)基因后，禁食帶來的治療增益效果幾乎完全消失了。

既然禁食是通過激活GR來起效，研究者開始考慮：能否直接用藥物激活GR，來模擬禁食的好處，從而避免嚴(yán)格的飲食控制呢？

答案是肯定的。研究者給小鼠使用了臨床上常用的糖皮質(zhì)激素藥物——地塞米松。結(jié)果顯示，“他莫昔芬+地塞米松”的組合，完美復(fù)刻了“他莫昔芬+禁食”的抗腫瘤效果。這種效應(yīng)在多種乳腺癌模型中得到了驗(yàn)證和重復(fù)。

更重要的是，地塞米松治療沒有引起像禁食那樣明顯的體重下降，在免疫健全的小鼠模型中，聯(lián)合治療還延長了小鼠的生存期。

這項新研究不僅清晰闡明了禁食增強(qiáng)乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心通路，也為老藥新用提供了全新思路。糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松等是臨床上應(yīng)用了數(shù)十年的“老藥”，常用于抗炎、抗過敏，如今它們或能繼續(xù)參與乳腺癌的治療。未來更多臨床研究確認(rèn)這一效果后，乳腺癌患者或能更輕松地獲得禁食好處，阻止乳腺癌的發(fā)生進(jìn)展。

參考資料：

[1] Padr?o, N., Severson, T.M., Gregoricchio, S. et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

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