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這一轉(zhuǎn)變背后，是無數(shù)科研與臨床工作者“滴涓成?！卑愕呐Α?/p>

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種由SMN1基因功能缺失導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、病程多樣。長期以來，該病面臨著診斷延遲、臨床異質(zhì)性高、管理難度大等挑戰(zhàn)。隨著對(duì)遺傳機(jī)制、生物標(biāo)志物及臨床表型認(rèn)識(shí)的深化，特別是基因篩查技術(shù)的普及和疾病修飾治療的發(fā)展，SMA正逐步從“無藥可治”的嚴(yán)重疾病轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱珊Y查、可干預(yù)、需全程管理”的慢性疾病。

在此背景下，醫(yī)學(xué)界特邀甘肅省婦幼保健院曹蕾教授以“滴涓成海，破浪前行”為主題，系統(tǒng)梳理SMA領(lǐng)域最新進(jìn)展。本文將聚焦疾病特征與生物標(biāo)志物、篩查與早診早治、多學(xué)科綜合管理三大方面，重點(diǎn)探討基因轉(zhuǎn)換機(jī)制對(duì)個(gè)體化診療的意義，分析新生兒篩查與早期干預(yù)對(duì)患者預(yù)后的影響，并深入解讀以利司撲蘭為代表的精準(zhǔn)治療策略在改善患者功能與生活質(zhì)量方面的循證依據(jù)，以期為臨床實(shí)踐提供系統(tǒng)性參考。

鉤深致遠(yuǎn)：

疾病特征與生物標(biāo)志物

曹蕾教授在介紹SMA疾病特征時(shí)首先指出，該病主要由SMN1基因功能缺失所致，而SMN2基因可發(fā)揮部分功能補(bǔ)償。她進(jìn)一步表示，SMN2拷貝數(shù)變化受SMN1向SMN2基因轉(zhuǎn)換的影響。近期一項(xiàng)采用長讀長測(cè)序技術(shù)的研究顯示[1]，約42%的SMA患者SMN2單倍型存在不同基因轉(zhuǎn)換斷點(diǎn)，而健康對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)，這直接證實(shí)基因轉(zhuǎn)換是SMA常見的遺傳學(xué)特征，這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何約40%的患者臨床表現(xiàn)與基因拷貝數(shù)不完全相符，為后續(xù)個(gè)體化治療奠定了遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

在疾病臨床特征方面，多項(xiàng)研究表明SMA患者常合并不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2-4]。癥狀前和1型SMA患兒自閉癥發(fā)生率顯著高于一般人群，而2型、3型成人患者則多見睡眠障礙和抑郁癥狀，且2型SMA患者睡眠質(zhì)量（PSQI評(píng)分）和抑郁（PHQ-9評(píng)分）顯著高于3型（p<0.001），提示臨床管理應(yīng)整合神經(jīng)精神科評(píng)估，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科協(xié)作的全方位照護(hù)。

在神經(jīng)影像學(xué)方面，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的橫斷面研究通過syMRI技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)[5]，SMA患兒腦灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)廣泛異常，涉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、注意執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)關(guān)鍵功能區(qū)。曹蕾教授指出，腦區(qū)T2弛豫時(shí)間與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，這從影像學(xué)角度證實(shí)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累是SMA的重要特征，為相關(guān)生物標(biāo)志物的開發(fā)提供了理論依據(jù)。

針對(duì)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，目前尚無單一標(biāo)志物能滿足所有臨床需求。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的綜述強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者不同基線特征進(jìn)行分層研究[6]：對(duì)于新生兒篩查確診的癥狀前患兒，應(yīng)重點(diǎn)開發(fā)預(yù)測(cè)療效的標(biāo)志物；而對(duì)癥狀后確診的較大年齡患者，則需關(guān)注治療應(yīng)答與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)。曹蕾教授指出，神經(jīng)絲蛋白目前被公認(rèn)為最具潛力的綜合型生物標(biāo)志物，在德爾菲共識(shí)中獲得專家一致認(rèn)可。

此外，曹蕾教授還特別提及3型SMA患者的本體感覺功能障礙研究[7]。該研究表明，可行走患者存在可量化的本體感覺障礙，其障礙程度與疾病嚴(yán)重度呈正相關(guān)，且經(jīng)過疾病修飾治療后相關(guān)指標(biāo)可獲得明顯改善。運(yùn)動(dòng)角度與霍夫曼反射振幅可作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，這為臨床評(píng)估提供了新的客觀指標(biāo)。

未雨綢繆：

SMA篩查與早診早治

曹蕾教隨即強(qiáng)調(diào)，SMA新生兒篩查（NBS）與早診早治至關(guān)重要。《柳葉刀》近期發(fā)文指出[8]，英國因2018年未通過SMA新篩計(jì)劃面臨沉重代價(jià)。數(shù)據(jù)顯示，英國SMA患兒的臨床結(jié)局與其他提供NBS的國家SMA患兒結(jié)局大相徑庭[9]。SMA NBS的成功案例給患兒帶來希望，早期干預(yù)可改變患兒的生命軌跡，應(yīng)盡早將 SMA納入新生兒篩查疾病列表。

我國臺(tái)灣為期五年的新生兒篩查數(shù)據(jù)為此提供了有力佐證[10]。在通過篩查確診的23例患兒中，26.1%在癥狀出現(xiàn)前即開始疾病修飾治療。其中，多數(shù)SMN2拷貝數(shù)為3或4的患兒在治療后實(shí)現(xiàn)了獨(dú)走里程碑。然而，該研究也發(fā)現(xiàn)，SMN2拷貝數(shù)為2的患兒即使接受早期干預(yù)，預(yù)后仍不理想，提示這類患者可能需要更積極的治療策略。

針對(duì)這一難點(diǎn)，近期多項(xiàng)研究探索了SMN2拷貝數(shù)為2的嚴(yán)重型SMA的干預(yù)路徑。曹蕾教授介紹，德國一項(xiàng)研究顯示[11]，即便在出生6周內(nèi)啟動(dòng)治療，此類患兒仍難以達(dá)到理想運(yùn)動(dòng)里程碑。有學(xué)者提出，SMN蛋白水平可能存在閾值，低于該閾值時(shí)病理改變可能在胎兒期就已啟動(dòng)[12]。因此，學(xué)界開始將目光投向更早期的干預(yù)窗口（產(chǎn)前）。

對(duì)于產(chǎn)前確診的患兒，目前探索方向主要集中在計(jì)劃性早產(chǎn)與宮內(nèi)治療。一項(xiàng)澳大利亞研究提示[13]，對(duì)于拷貝數(shù)為2的患兒，較低的出生胎齡與較差的運(yùn)動(dòng)功能顯著相關(guān)，這為計(jì)劃性早產(chǎn)提供了理論依據(jù)。而在宮內(nèi)治療方面，利司撲蘭因其口服給藥、組織滲透性佳及安全性良好，成為目前最具潛力的候選藥物[14]。

曹蕾教授進(jìn)一步指出，Richard Finkel團(tuán)隊(duì)于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的病例報(bào)告，首次證實(shí)了利司撲蘭宮內(nèi)治療的可行性[15]。該案例中，一例在孕32周接受母體給藥治療的胎兒，出生后未出現(xiàn)SMA典型體征，運(yùn)動(dòng)發(fā)育符合預(yù)期。此后，多本權(quán)威學(xué)術(shù)期刊相繼肯定了利司撲蘭在產(chǎn)前治療中的應(yīng)用價(jià)值，認(rèn)為這一方向?yàn)樽顕?yán)重的SMA類型開辟了充滿希望的新路徑。

碩果累累：

DMT新證與多學(xué)科管理

曹蕾教授強(qiáng)調(diào)，SMA的有效管理主要依靠兩大支柱：規(guī)范的多學(xué)科協(xié)作與基于疾病修飾治療（DMT）的精準(zhǔn)干預(yù)。近期綜述指出[16]，SMA作為一種累及多系統(tǒng)的疾病，需神經(jīng)科、康復(fù)科、營養(yǎng)科、心理科及骨科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）長期協(xié)作，共同制定個(gè)體化方案，以延緩病情進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥并提升生活質(zhì)量。

在治療效果方面，一項(xiàng)巴西橫斷面研究提供了臨床支持[17-18]。該研究納入20例接受DMT治療的未成年SMA患者，結(jié)果顯示，盡管患兒運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分仍較低，但其生活質(zhì)量評(píng)分已接近健康兒童范圍。曹蕾教授分析指出，這說明在DMT基礎(chǔ)上配合物理治療、營養(yǎng)支持等多維度管理，能顯著改善患者實(shí)際生活體驗(yàn)。同時(shí)，由于運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估可能受脊柱側(cè)凸、關(guān)節(jié)攣縮等因素干擾，療效評(píng)估需綜合多方面指標(biāo)。

在DMT方面，利司撲蘭近期取得系列重要進(jìn)展。

癥狀前患者的療效驗(yàn)證

1、中國首例經(jīng)新生兒篩查確診的SMA患兒，在出生后12天即啟動(dòng)利司撲蘭治療，隨訪14個(gè)月時(shí)已達(dá)成獨(dú)立行走里程碑，運(yùn)動(dòng)發(fā)育與正常兒童相當(dāng)，首次驗(yàn)證了早于說明書年齡用藥的療效與安全性[19]。

2、一項(xiàng)美國真實(shí)世界研究顯示，16例在2月齡前啟動(dòng)治療的患兒，6個(gè)月后其運(yùn)動(dòng)里程碑均達(dá)到健康兒童發(fā)育時(shí)間窗，且均無需通氣支持，住院率極低[20]。

3、RAINBOWFISH研究事后分析表明，利司撲蘭治療2年能有效維持或改善癥狀前患兒的延髓功能，保障其正常吞咽與進(jìn)食能力[21]。

癥狀患者的持續(xù)獲益

1、中國多中心真實(shí)世界研究證實(shí)，利司撲蘭能顯著改善1型、2型及3型SMA患兒的運(yùn)動(dòng)功能，且安全性良好[22]。

2、國際注冊(cè)中心（Cure SMA CDR）數(shù)據(jù)顯示，無論作為起始治療或從其他DMT轉(zhuǎn)換而來，多數(shù)患者在接受利司撲蘭治療后，其運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均可保持穩(wěn)定或獲得改善[23]。

3、美國多中心病例系列研究提示，對(duì)于基因治療后療效仍不理想的患者，加用利司撲蘭可能進(jìn)一步提升其運(yùn)動(dòng)、呼吸及延髓功能[24]。

在治療策略與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，近期研究也為臨床決策提供了參考。MAIC間接比較分析表明[25]，與對(duì)照組相比，接受利司撲蘭治療的患兒全因死亡率降低78%（總體生存期 MAIC HR 0.22，95% CI 0.04–0.47；未校正HR 0.35，95% CI 0.13–0.95），患兒死亡或永久性輔助通氣發(fā)生率降低81%（無事件生存期 MAIC HR 0.19 ，95% CI 0.07–0.35；未校正HR 0.24，95% CI 0.12–0.49）。此外，中國成本效益分析指出[26]，利司撲蘭具有更高的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），其增量成本效益比（ICER）提示在我國醫(yī)療體系下可能更具經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)。曹蕾教授表示，這些從療效、安全性到可及性與經(jīng)濟(jì)性的多層次證據(jù)，共同構(gòu)建了SMA管理日益完善的治療體系。

小結(jié)

曹蕾教授總結(jié)指出，在疾病本質(zhì)層面，研究不僅明確了SMA遺傳機(jī)制，還揭示了兒童與成人患者在臨床表現(xiàn)與生物標(biāo)志物的顯著差異，為分層診療奠定了基礎(chǔ)。在防治策略上，干預(yù)窗口持續(xù)前移：新生兒篩查能顯著改善預(yù)后，而對(duì)SMN2拷貝數(shù)為2的嚴(yán)重類型，治療探索已延伸至產(chǎn)前階段。在長期管理方面，以利司撲蘭為代表的精準(zhǔn)治療展現(xiàn)出改善運(yùn)動(dòng)功能、維持延髓能力、治療依從性高等優(yōu)勢(shì)，結(jié)合多學(xué)科綜合管理模式，共同支撐起患者全生命周期的管理。這標(biāo)志著SMA已從無藥可治轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞?、可治、可管的慢性疾?/strong>，是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要實(shí)踐成果。

調(diào)研問題

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