編者按

對(duì)于內(nèi)分泌治療和化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，臨床治療選擇十分有限，患者預(yù)后較差，亟需引入新型治療方案以滿足患者的治療需求。近年來，靶向于TROP2的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域取得不少突破性進(jìn)展，為患者帶來了新的治療選擇。值此之際，特邀中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省腫瘤醫(yī)院）潘躍銀教授，解讀新型TROP2 ADC對(duì)我國(guó)HR+/HER2-晚期乳腺癌臨床實(shí)踐的影響。

對(duì)于內(nèi)分泌治療和化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治療選擇十分有限。從藥物機(jī)制層面來看，TROP2 ADC在此類患者的治療中有怎樣的應(yīng)用潛力？

潘躍銀 教授

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

內(nèi)分泌治療（ET）是HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上可聯(lián)合CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）等各類靶向治療，一定程度上使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的預(yù)后得到改善。然而，患者難以避免會(huì)進(jìn)展為ET耐藥。目前臨床實(shí)踐中，化療是靶向ET通路失敗后的主要治療選擇，但化療存在較大的毒副作用，包括肝腎毒性、心臟毒性、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等，體能狀態(tài)差的患者難以耐受治療；而能夠耐受化療的患者，治療獲益總體上也比較有限。當(dāng)患者進(jìn)展到ET和化療失敗的階段，治療選擇則更為有限，且病情大多進(jìn)展得更加復(fù)雜、難治。因此，這類經(jīng)過多線治療的患者更需要有效且安全的治療方案，能夠使其繼續(xù)得到生存獲益和生活質(zhì)量維持。

近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）改變了乳腺癌等實(shí)體瘤治療的臨床實(shí)踐，已經(jīng)有靶向HER2、TROP2等不同靶點(diǎn)的新型ADC獲批晚期乳腺癌相關(guān)適應(yīng)癥。以Dato-DXd為代表的新一代TROP2 ADC具有多方面的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，例如：（1）靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，TROP2在乳腺癌中呈廣泛高表達(dá)，臨床治療獲益并不依賴于TROP2表達(dá)的檢測(cè)，盡管不同表達(dá)水平之間可能存在一定的差異。（2）Dato-DXd的藥物抗體比經(jīng)過優(yōu)化（DAR=4），均質(zhì)性好，表現(xiàn)出更高的循環(huán)穩(wěn)定性和更低的脫靶性。（3）載荷DXd的膜透性使其具有旁觀者效應(yīng)，提高腫瘤局部的藥物濃度。這些機(jī)制改良使得Dato-DXd展現(xiàn)出高效、低毒的藥物特征，可能為HR+/HER2-晚期乳腺癌提供有效控制腫瘤，而且耐受性更好的治療選擇。

能否舉例介紹一下新型TROP2 ADC關(guān)鍵臨床試驗(yàn)所提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及您如何看待其表現(xiàn)出的療效和安全性特征？

潘躍銀 教授

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

在HR+/HER2-晚期乳腺癌領(lǐng)域，靶向HER2、TROP2的新型ADC取得了不少突破性進(jìn)展，正在改寫臨床治療格局。以新型TROP2 ADC類藥物Dato-DXd為例，已經(jīng)積累了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其中大家較為熟知的是全球多中心、包括中國(guó)也參與其中的III期TROPION-Breast01（TB-01）研究。針對(duì)ET失敗且接受過1-2線化療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，Dato-DXd 可相較于化療使無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)2.0個(gè)月（BICR評(píng)估：6.9 vs 4.9個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001）；客觀緩解率（ORR）也提高了13.5%（36.4% vs 22.9%）。OS方面，Dato-DXd組較化療組顯示出臨床獲益，Dato-DXd組19.1個(gè)月 vs 化療組17.5個(gè)月（校正HR 0.86；95%CI：0.70-1.06）。中國(guó)隊(duì)列數(shù)據(jù)獲益幅度更大，PFS接近翻倍延長(zhǎng)（8.1 vs 4.2個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名義P=0.0329），ORR則提高了20.7%（38.6% vs 17.9%）。

△TB-01研究全球患者的PFS K-M曲線[1]

TB-01研究中Dato-DXd表現(xiàn)了非常好的治療安全性和耐受性，總體的≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率不到化療組的一半（20.8% vs 44.7%），導(dǎo)致治療中斷（12% vs 25%）和減劑量（21% vs 30%）的TRAEs發(fā)生率也都低于化療組。其中，Dato-DXd組≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率僅為1.1%，相較于化療組的30.8%降低了將近30倍；另外，眼毒性、口腔炎是目前TROP2 ADC較為受關(guān)注的特殊不良事件，但在TB-01研究中，Dato-DXd組這些特殊不良事件的發(fā)生率非常低，≥3級(jí)的干眼癥、口腔炎等特殊不良事件發(fā)生率僅為1%~6%不等。中國(guó)隊(duì)列的安全性數(shù)據(jù)總體上與全球患者一致。

△TB-01研究全球患者的不良事件譜[1]

您認(rèn)為這類新型TROP2 ADC將如何影響我國(guó)乳腺癌臨床實(shí)踐？這類新型藥物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中有怎樣的臨床優(yōu)勢(shì)？

潘躍銀 教授

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

基于TB-01研究，Dato-DXd已經(jīng)改變國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南：2024年的ABCC（中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南）、2025年的NCCN、CSCO BC等診療指南，均將Dato-DXd作為CDK4/6i經(jīng)治患者的治療選擇，為Dato-DXd的應(yīng)用提供了權(quán)威依據(jù)。相信其在國(guó)內(nèi)獲批后，能夠深入影響國(guó)內(nèi)乳腺癌的臨床實(shí)踐，為ET耐藥和1-2線化療經(jīng)治患者提供新的治療選擇。無論是藥物機(jī)制優(yōu)勢(shì)，還是TB-01關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)，Dato-DXd均表現(xiàn)出高效、低毒的藥物特征，對(duì)于ET和化療失敗的患者而言，具有非常重要的臨床意義。

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多個(gè)新型ADC獲批應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，例如針對(duì)HER2低表達(dá)的患者，T-DXd和Dato-DXd均為可選的ADC。但臨床應(yīng)該如何優(yōu)選，尚無直接對(duì)比的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可供參考，臨床實(shí)踐中需考慮耐藥機(jī)制。例如由于靶點(diǎn)導(dǎo)致的耐藥，HER2胞外蛋白表達(dá)異常導(dǎo)致HER2 ADC無法錨定，這種情況下選擇TROP2 ADC類藥物Dato-DXd是合理的。

此外，國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有多個(gè)TROP2 ADC可供選擇，不同藥物的技術(shù)平臺(tái)有所差異，導(dǎo)致其不良事件譜有所差異，臨床需要基于藥物安全性特征和患者臨床特征進(jìn)行個(gè)體化選擇?？傮w上，Dato-DXd表現(xiàn)了非常出色的安全性特征，血液毒性低，眼毒性和口腔炎等TROP2 ADC靶點(diǎn)相關(guān)特殊不良事件的發(fā)生率低。

對(duì)于不同靶點(diǎn)、不同載藥的ADC是否可以、應(yīng)該如何進(jìn)行序貫使用，希望隨著更多新型ADC走進(jìn)臨床實(shí)踐以及對(duì)ADC耐藥機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，我們將會(huì)有更加精準(zhǔn)的治療方案推薦給患者，進(jìn)一步改善患者的治療結(jié)局。

專家簡(jiǎn)介

- 潘躍銀 教授 -

• 主任醫(yī)師，二級(jí)教授 ，博士生導(dǎo)師

• 江淮名醫(yī)

• 享受國(guó)務(wù)院特殊津貼

• 安徽省腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)

• 腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)負(fù)責(zé)人

• 安徽省惡性腫瘤免疫治療研究中心負(fù)責(zé)人

• 省委組織部115產(chǎn)業(yè)團(tuán)隊(duì)帶頭人

• 藥物臨床研究機(jī)構(gòu)執(zhí)行主任

• CSCO乳腺癌專家委員會(huì)副主任委員

• CSCO轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委員

• CSCO心臟安全專委會(huì)副主任委員

• CSCO肺癌專家委員會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)常委、多學(xué)科專委會(huì)常委

• 國(guó)家衛(wèi)健委藥物監(jiān)測(cè)委員會(huì)委員

• 國(guó)家癌癥中心乳腺癌專家委員會(huì)成員

• 國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育專委會(huì)委員兼乳腺組副組長(zhǎng)

• 安徽臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)

• 安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主委

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)主任委員等

• 《中華腫瘤雜志》等雜志編委

• 獲安徽省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)：

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. Published online September 12, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00920

[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[3]國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

[4]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南工作委員會(huì).《CSCO乳腺癌診療指南（2025）》.人民衛(wèi)生出版社,2025年4月.

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

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