撰文 |Sure

克羅恩?。–rohn’s disease, CD） 是一種累及胃腸道的慢性、復(fù)發(fā)再緩解的炎癥性疾病，全球患者超過700萬人【1-3】。近年來，大量研究提出免疫代謝（Immunometabolism）異常是CD的核心發(fā)病機(jī)制之一【4,5】。免疫代謝指的是免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)與氧化還原穩(wěn)態(tài)（Redox homeostasis）直接決定免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱與炎癥程度，并且這一過程明顯受到飲食結(jié)構(gòu)和特定營(yíng)養(yǎng)成分（如脂肪酸）的攝入水平調(diào)控。隨著西方飲食的流行，CD發(fā)病率在全球持續(xù)上升。西方飲食的核心特征是富含高飽和脂肪酸、高ω-6多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids, PUFAs），同時(shí)人為補(bǔ)充ω-3 PUFAs。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ω-6與 ω-3 PUFAs 的高攝入顯著增加CD風(fēng)險(xiǎn)【6】，這提示我們腸道能夠感知西方飲食富集的特定脂質(zhì)，并觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)。但關(guān)鍵問題是，腸道是通過哪一種細(xì)胞？哪一種分子機(jī)制來感知這些脂肪酸的？這一機(jī)制仍不清楚。

近日，來自澳大利亞因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的Timon E. Adolph在Cell Metabolism上發(fā)表了研究論文Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)西方飲食中的多不飽和脂肪酸通過激活潘氏細(xì)胞中RXRα–CXCL1軸在GPX4失衡背景下誘導(dǎo)克羅恩病樣小腸炎，該通路可被異維A酸藥物干預(yù)。

潘氏細(xì)胞（Paneth cells） 是小腸特有的上皮細(xì)胞（Intestinal epithelial cells, IECs），同時(shí)具有上皮功能和類白細(xì)胞免疫功能。它們是小腸先天免疫的哨兵，在小鼠中是小腸炎癥的起源細(xì)胞，且對(duì)高脂飲食高度敏感。RXRα（Retinoid X receptor alpha，視黃酸X受體α） 是一個(gè)核受體轉(zhuǎn)錄因子，作為PUFA的受體同時(shí)還調(diào)控潘氏細(xì)胞分化。鑒于這些背景，作者想要弄清楚RXRα是否在CD中被激活以及與潘氏細(xì)胞之間的關(guān)系。通過120例CD患者的回腸黏膜RNA-seq、獨(dú)立人群驗(yàn)證隊(duì)列、scRNA-seq等，作者發(fā)現(xiàn)RXRα轉(zhuǎn)錄活性在CD回腸黏膜中升高約2倍，RXRα靶基因在CD中顯著上調(diào)，且RXRα活性與多種CD相關(guān)炎癥因子呈正相關(guān)關(guān)系。scRNA-seq和組織成像分析發(fā)現(xiàn)，RXRα活性特異性在腸上皮細(xì)胞，尤其是潘氏細(xì)胞中升高，而非免疫細(xì)胞。這些結(jié)果表明，RXRα在CD患者的小腸上皮，尤其是潘氏細(xì)胞中處于異常激活狀態(tài)，且與炎癥基因網(wǎng)絡(luò)高度耦聯(lián)。

因?yàn)楦逷UFA飲食是CD的環(huán)境危險(xiǎn)因素，潘氏細(xì)胞是CD的初始病變細(xì)胞，且RXRα是PUFA的核受體。因此，作者通過遺傳學(xué)和分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證這一系列現(xiàn)象背后的因果關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的PUFA進(jìn)入了腸上皮細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，只有特定PUFA（ω-6、 ω-3）能與RXRα緊密結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄活性。此外，作者還構(gòu)建潘氏細(xì)胞特異性敲除谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）小鼠，這是為了在體內(nèi)制造一個(gè)對(duì) PUFA高度敏感的腸上皮狀態(tài)，來驗(yàn)證RXRα的異常激活是否真的是由PUFA過量觸發(fā)，并且是否足以驅(qū)動(dòng)克羅恩樣腸炎。結(jié)果證實(shí)，GPX4缺失加高PUFA飲食能穩(wěn)定誘發(fā)克羅恩樣小腸炎，而GPX4存在則不一定導(dǎo)致腸炎。而同時(shí)缺失GPX4和RXRα，即使高PUFA飲食也不再引發(fā)腸炎。這說明GPX4缺失是允許PUFA激活RXRα的代謝前提，RXRα是炎癥的轉(zhuǎn)錄執(zhí)行因子通過轉(zhuǎn)錄激活CXCL1觸發(fā)CD樣小腸炎。

文章的最后，作者想要探究針對(duì)RXRα的藥物調(diào)控是否可以作為治療CD的潛在策略。作者利用RXRα的拮抗劑和激動(dòng)劑分別處理CD小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RXRα激動(dòng)劑（如異維A酸）和拮抗劑均可抑制PUFA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。其中激動(dòng)劑的抑制作用說明RXRα的激動(dòng)劑可與PUFA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RXRα?？诜惥SA酸可顯著減輕兩種CD小鼠模型的腸炎。作者還分析了TriNetX人群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受異維 A 酸治療的痤瘡患者未來發(fā)生CD的風(fēng)險(xiǎn)降低了約30%，且對(duì)其他腸炎無保護(hù)作用。這些結(jié)果提示我們，RXRα 是一個(gè)可藥物靶向的CD上游代謝炎癥開關(guān)，異維A酸可能具備潛在的CD預(yù)防或治療效果。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)，西方飲食中富含的多不飽和脂肪酸可通過激活腸上皮潘氏細(xì)胞中的 RXRα轉(zhuǎn)錄通路，驅(qū)動(dòng)CXCL1介導(dǎo)的慢性小腸炎，模擬克羅恩病的發(fā)生機(jī)制。GPX4的缺失使這一脂質(zhì)感知炎癥通路失控，是PUFA致病效應(yīng)的關(guān)鍵代謝前提。功能與人群數(shù)據(jù)表明，RXRα的藥物調(diào)控可阻斷該通路并降低克羅恩病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示該軸具有明確的治療潛力。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.008

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Dolinger, M., Torres, J., and Vermeire, S. (2024). Crohn’s disease.Lancet403, 1177–1191.

2. Adolph, T.E., Meyer, M., Schwa ? rzler, J., Mayr, L., Grabherr, F., and Tilg, H. (2022). The metabolic nature of inflammatory bowel diseases.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.19, 753–767.

3. Roda, G., Chien Ng, S., Kotze, P.G., Argollo, M., Panaccione, R., Spinelli, A., Kaser, A., Peyrin-Biroulet, L., and Danese, S. (2020). Crohn’s disease.Nat. Rev. Dis. Primers6, 22.

4. Arifuzzaman, M., Collins, N., Guo, C.J., and Artis, D. (2024). Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation.Immunity57, 14–27.

5. Muri, J., and Kopf, M. (2021). Redox regulation of immunometabolism.Nat. Rev. Immunol.21, 363–381.

6. Zhao, M., Feng, R., Ben-Horin, S., Zhuang, X., Tian, Z., Li, X., Ma, R., Mao, R., Qiu, Y., and Chen, M. (2022). Systematic review with meta-analysis: environmental and dietary differences of inflammatory bowel disease in Eastern and Western populations.Aliment. Pharmacol. Ther.55, 266–276.

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