編者按

隨著腫瘤藥物研發(fā)的快速推進，傳統(tǒng)基于最大耐受劑量（MTD）的模式已逐漸暴露其局限性，劑量優(yōu)化成為提升療效與安全性的關鍵環(huán)節(jié)。在2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，原國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）臨床藥理審評員李健在主題報告中，以“抗腫瘤藥物劑量選擇與優(yōu)化：指南分享與案例分析”為題，系統(tǒng)闡述了抗腫瘤藥物劑量優(yōu)化的新范式，通過國際指南比較和典型案例分析，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要參考。

Project Optimus時代的背景與挑戰(zhàn)

中國抗腫瘤藥物研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長態(tài)勢，2024年CDE批準上市1類抗腫瘤新藥24款，接近2020年數(shù)量的4倍；2024年1類創(chuàng)新藥共登記臨床試驗1735項，其中抗腫瘤藥物677項，占比39%。從在研藥物臨床試驗分期來看，Ⅰ期研究占比約50%，顯示中國已成為全球腫瘤藥物早期研發(fā)的重要力量。

傳統(tǒng)MTD模式與Project Optimus新范式存在本質(zhì)區(qū)別。傳統(tǒng)模式主要關注安全性，而新范式強調(diào)療效與安全性的最佳平衡。2010-2022年FDA批準的131款腫瘤藥物中，66款在臨床試驗中爬坡到MTD，43款選擇MTD作為上市劑量，15%（20/131）要求開展上市后研究（PMR/PMC），其中多數(shù)（14/20）為選擇MTD或最高研究劑量（MSD）作為上市劑量的藥物，凸顯劑量優(yōu)化策略調(diào)整的迫切性。2021年FDA要求索托拉西布進行上市后劑量優(yōu)化，是腫瘤藥物劑量優(yōu)化標志性時代的開始。

選擇MTD/MSD存在多重風險：靶向治療周期長可能導致持續(xù)毒性，早期臨床試驗過程中很難評估長期用藥的持續(xù)毒性；患者耐受不佳影響生活質(zhì)量與依從性，反而無法獲得臨床最大獲益；一線治療出現(xiàn)不良反應可能影響后線治療耐受性；嚴重不良反應甚至可能對總生存期產(chǎn)生負面影響。因此，F(xiàn)DA已明確要求企業(yè)在關鍵臨床試驗前完成劑量優(yōu)化，并建議通過隨機、平行設計等方式系統(tǒng)評估不同劑量的療效與安全性。

國際國內(nèi)劑量優(yōu)化指導原則

劑量優(yōu)化的原則及時機

Project Optimus的發(fā)布，腫瘤藥物劑量選擇發(fā)生質(zhì)的變革，超過90%企業(yè)明確表示劑量選擇策略發(fā)生了變化。FDA于2024年8月發(fā)布《人用抗腫瘤處方藥和生物制品劑量優(yōu)化指南》（Guidance for Industry - Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases），強調(diào)如果沒有充分證據(jù)證明所選劑量合理性，將不接受其用于臨床試驗。該指南明確要求企業(yè)在關鍵臨床試驗前完成劑量優(yōu)化。適用加速審批程序的藥物也不能作為免除劑量優(yōu)化的理由。

中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）近年來相繼發(fā)布多項技術指導原則，均強調(diào)了劑量優(yōu)化的重要性，《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術指導原則》（2020年）《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（2021年）《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術指導原則》（2023年）《模型引導的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術指導原則》（2024年）等文件共同構(gòu)成了中國劑量優(yōu)化的監(jiān)管框架。2024年12月發(fā)布《模型引導的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術指導原則》，重點強調(diào)劑量探索與優(yōu)化應貫穿藥物研發(fā)全過程。雖然指導原則中未明確劑量優(yōu)化的具體時間要求，監(jiān)管實踐中通常在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后的溝通交流中進行評價，在早期擴展研究中選擇多個候選給藥方案進行劑量擴展探索研究是推薦的常用做法。

劑量優(yōu)化研究設計

FDA在劑量優(yōu)化研究設計方面，推薦平行、隨機設計，并且可考慮對患者和研究者采用盲法。應在臨床試驗中對比多個劑量。劑量優(yōu)化可在關鍵臨床試驗之前完成，或在關鍵臨床試驗中增加一臂評估不同劑量的安全有效性，也可考慮采用適用性設計。在樣本量方面，F(xiàn)DA提出樣本量需足以評估安全有效性，但無需足夠檢驗效能。認可基于腫瘤評估終點（ORR、PFS）或其他生物標志物進行療效評價。強調(diào)在劑量選擇研究中需收集足夠的PK樣本，并考慮收集PD和藥物基因組學樣本。群體藥動學（PopPK）和暴露-效應分析需盡早開展，并隨數(shù)據(jù)積累不斷更新，應考察相關協(xié)變量，評估潛在差異，并可采用（半）機制模型支持劑量選擇。

CDE在《模型引導的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術指導原則》中，強調(diào)推薦模型引導的劑量探索和優(yōu)化，優(yōu)化臨床試驗設計、減少不必要的臨床試驗。指南提出可采用不同的試驗設計，比如隨機、平行劑量-反應試驗設計等，比較不同給藥方案下藥物療效和安全性。同樣建議劑量探索臨床試驗中給藥方案應設置兩個及以上的試驗劑量，要求保證足夠的受試者樣本量。在隨機化與盲法方面，CDE認可隨機化有助于保證組間基線均衡，但并未提及是否需要盲法。如采用無縫I/II期或II/III期設計，建議提前與監(jiān)管機構(gòu)溝通。有效性指標除臨床終點指標外，還可選擇與臨床終點、疾病進程或者藥物作用機制直接/間接相關的藥效學指標以及生物標志物等。同樣要求保證足夠的PK/PD采樣與隨訪時間，以充分評估劑量-反應關系。

適應癥擴展

不同適應癥的劑量優(yōu)化考量方面，F(xiàn)DA和CDE指南的要求大同小異。均強調(diào)基于腫瘤生物學、患者人群、治療場景等差異，不同適應癥或聯(lián)合方案可能需要不同劑量，原則上需進行充分的劑量探索。應綜合非臨床與臨床數(shù)據(jù)以及不同適應癥的劑量-暴露-效應關系，評估新適應癥的劑量選擇合理性。均強調(diào)可采用模型引導的藥物研發(fā)方法為后續(xù)適應癥劑量選擇提供支持。若數(shù)據(jù)不足，則需針對新適應癥或新聯(lián)用方案開展額外劑量探索研究。

腫瘤藥物劑量優(yōu)化面臨多重挑戰(zhàn)，受到多維因素的影響，包括患者因素（腫瘤異質(zhì)性、基線差異、治療線數(shù)差異）、試驗因素（試驗質(zhì)量控制、樣本量限制、多中心差異）、疾病因素（適應癥差異、靶點表達差異）以及藥物因素（作用機理、PK/PD復雜性、合并用藥）等，都可能導致劑量優(yōu)化結(jié)果難以評估和解讀，需要采用綜合策略應對。

案例分析

索托拉西布作為FDA要求劑量優(yōu)化的標志性案例，上市后劑量優(yōu)化研究比較了960mg與240mg的PK、療效和安全性。相較于240mg，960mg的PK暴露量僅有輕微提升（約1.3倍）。960mg組客觀緩解率（ORR）為32.7%，240mg組為24.8%；無進展生存期（PFS）分別為5.4個月和5.6個月，總生存期（OS）分別為13.0個月和11.7個月。安全性方面，960mg組和240mg組的腹瀉發(fā)生率分別為39.4%、 31.7%，嘔吐、肝酶升高方面均未見明顯差異。兩個劑量組療效安全性差異不大，但最終仍選擇960mg，可能是監(jiān)管與申辦方多方面綜合考量的結(jié)果。

另一個案例是MET抑制劑Tepotinib，該案例雖不是常規(guī)II期試驗的劑量優(yōu)化，但其劑量探索過程值得學習借鑒。Tepotinib劑量爬坡遞增到1400mg仍未達到最大耐受劑量，最終選擇500mg作為RP2D，其實是巧妙運用了轉(zhuǎn)化PK/PD模型：在小鼠移植瘤模型中，達到100%腫瘤生長抑制對應的p-MET抑制率約為95%，然后基于I期臨床試驗收集的PK、PD數(shù)據(jù)構(gòu)建人體PK/PD模型，推算出人體達到95% p-MET抑制率所需劑量約為500mg，從而科學確定了推薦劑量。

成功的劑量探索和劑量優(yōu)化有時需充分整合非臨床和臨床數(shù)據(jù)，采用模型引導的策略，在療效和安全性之間找到最佳平衡點。劑量優(yōu)化應是迭代過程，早期臨床試驗中需基于不斷積累的數(shù)據(jù)進行調(diào)整和完善，巧妙的研究設計往往能起到事半功倍的效果。

小結(jié)

當前，腫瘤藥物研發(fā)進入Project Optimus時代，劑量優(yōu)化的要求已基本成為常態(tài)。FDA發(fā)布了明確的劑量優(yōu)化指南，我國雖未發(fā)布腫瘤藥物劑量優(yōu)化專項指導原則，但在多項指南中強調(diào)了其重要性。多劑量組、平行、隨機設計是常用方法，適應性設計也值得探索。劑量優(yōu)化過程充滿挑戰(zhàn)，需要申辦方與監(jiān)管機構(gòu)保持積極有效溝通，以明確方向與方法。劑量優(yōu)化本身是一個反復迭代的過程，而最有效的優(yōu)化往往源于巧妙、前瞻的研究設計。

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