編者按

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）兼具精準(zhǔn)靶向治療作用以及細(xì)胞毒作用，在乳腺癌治療的發(fā)展史上具有舉足輕重的地位。從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，乳腺癌在ADC的快速發(fā)展下，預(yù)后在不斷提升，為越來越廣泛的患者群體帶來了新的希望。在眾多ADC中，依托DXd平臺涌現(xiàn)的新型ADC向著更早期、更多靶點(diǎn)擴(kuò)張版圖，譜繪ADC時(shí)代藍(lán)圖。值此之際，特邀中山大學(xué)腫瘤防治中心王樹森教授回望乳腺癌ADC發(fā)展史，為ADC時(shí)代的臨床診療、未來發(fā)展指引方向。

ADC藥物以兼具靶向和細(xì)胞毒效果的特性，為乳腺癌治療發(fā)揮了重要作用。請您盤點(diǎn)一下ADC藥物的研發(fā)歷程？

王樹森 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

眾所周知，在多種腫瘤中，化療作為傳統(tǒng)治療手段依舊非常重要，但因其選擇性差、毒副反應(yīng)嚴(yán)重，在臨床實(shí)踐中存在著非常明顯的缺點(diǎn)。如何將化療藥物精準(zhǔn)靶向遞送到腫瘤部位或腫瘤細(xì)胞中，一直是腫瘤治療的夢想，基于該理念，ADC應(yīng)運(yùn)而生。

1913年，德國Paul Ehrilch教授提出了“魔法子彈”概念，即將毒素安裝在靶向癌細(xì)胞的載體上，以精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞而不影響健康細(xì)胞，初步形成了ADC概念的雛形[1]。20世紀(jì)六七十年代，單克隆抗體技術(shù)的成熟推動了ADC向前發(fā)展。直至2000年，全球首款A(yù)DC終于進(jìn)入臨床實(shí)踐。隨后，在ADC技術(shù)平臺的發(fā)展下，ADC進(jìn)入了快速發(fā)展通道，多款A(yù)DC相繼獲批，并有更多新型ADC步入研發(fā)階段，令人期待。

從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，不同靶點(diǎn)ADC的研發(fā)對乳腺癌治療帶來了怎樣的變化？

王樹森 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，確實(shí)為乳腺癌的治療帶來了巨大變化。抗HER2 ADC治療乳腺癌作用顯著。乳腺癌領(lǐng)域首款抗HER2 ADC恩美曲妥珠單抗（T-DM1）的EMILIA研究顯示，T-DM1較既往標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以顯著改善中位無進(jìn)展生存期（mPFS），成為首個(gè)針對HER2陽性乳腺癌的ADC[2]。隨后ADC陸續(xù)上市，第三代抗HER2 ADC德曲妥珠單抗（T-DXd）立足DESTINY-Breast系列研究，在HER2陽性乳腺癌二線及其后治療取得成功。尤其是DESTINY-Breast03研究中T-DXd較T-DM1療效進(jìn)一步提升，確立了T-DXd二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位[3]。在早期HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，KATHERINE研究顯示T-DM1輔助治療較傳統(tǒng)大分子單抗可以進(jìn)一步提升療效[4]。新型ADC T-DXd與T-DM1頭對頭對比用于HER2乳腺癌輔助治療的DESTINY-Breast05研究[5]，T-DXd用于新輔助治療的DESTINY-Breast11研究也均顯示了卓越的療效[6]。

HER2陽性約占全人群的20~25%，HER2低表達(dá)約占三陰性乳腺癌（TNBC）的1/3，約占HR+/HER2-乳腺癌的60~70%。TROP2表達(dá)相較于HER2表達(dá)比例更高，TNBC患者中TROP2陽性率超過90%，HR+乳腺癌的陽性率超過80%，適用于更廣泛的人群[7,8]。針對TROP2 ADC，已有數(shù)款A(yù)DC取得成功，包括戈沙妥珠單抗（SG）、蘆康沙妥珠單抗（SKB264）、德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）。

上述聚焦不同靶點(diǎn)的ADC逐步改變了臨床實(shí)踐，提供了更多治療選擇，改善了乳腺癌整體治療效果。

以T-DXd為代表的抗HER2 ADC和以Dato-DXd為代表的TROP2 ADC均改寫了乳腺癌治療格局，請您談?wù)勔劳蠨Xd平臺研發(fā)的ADC具有怎樣的優(yōu)勢？

王樹森 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

針對HER2的T-DXd和針對TROP2的Dato-DXd都取得了巨大成功，主要得益于DXd平臺，該平臺可謂ADC研發(fā)史上最成功的平臺之一。據(jù)我所知，研究人員在2010年建立了ADC團(tuán)隊(duì)，2019年首款依托DXd平臺的T-DXd即基于DESTINY-Breast01研究宣告上市。彼時(shí)該研究在前序中位6線治療的非常晚期的HER2陽性乳腺癌患者中，取得了高達(dá)60.9%的客觀緩解率（ORR），將DXd平臺一炮打響[9]。

目前，DXd平臺從HER2、TROP2靶點(diǎn)出發(fā)，向更廣泛的靶點(diǎn)、更早期的應(yīng)用方向不斷拓展。在細(xì)胞毒載荷方面，DXd本身抗腫瘤活性強(qiáng)，是SN38的10倍，作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，與乳腺癌常用的蒽環(huán)、紫杉類機(jī)制不重合，不易耐藥，因此在乳腺癌領(lǐng)域具有非常好的開發(fā)前景。在連接子方面，基于其可裂解的特性，DXd憑借自身脂溶性具有了強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)，是DXd平臺的又一大優(yōu)勢。隨著DXd平臺相關(guān)ADC的不斷問世以及臨床對其應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，我們對其不良反應(yīng)的處理經(jīng)驗(yàn)也較為成熟。

總之，DXd平臺在靶點(diǎn)、抗原的選擇，連接子可裂解特性，細(xì)胞毒載荷應(yīng)用等方面為ADC研發(fā)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。我們特別期待未來DXd平臺能夠研發(fā)出一款又一款出色的ADC，造福廣大腫瘤患者。

近期上市的Dato-DXd在機(jī)制及臨床應(yīng)用方面具有怎樣的特點(diǎn)？

王樹森 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

在結(jié)構(gòu)與機(jī)制方面，Dato-DXd作為一種新型的TROP2 ADC，其結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并減少細(xì)胞毒載荷的全身暴露量。Dato-DXd靶向TROP2的抗體部分經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，增加了在病灶部位高表達(dá)區(qū)域結(jié)合效果，減少了抗體在正常組織中的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞毒載荷的精準(zhǔn)遞送。細(xì)胞毒載荷DXd與SN38同屬拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，但活性是SN38的10倍，游離后半衰期更短，能夠快速代謝，更加安全。DXd能夠透過細(xì)胞膜，引發(fā)相應(yīng)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡，從而破壞靶向的腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境的臨近細(xì)胞，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。其四肽連接子與傳統(tǒng)的pH敏感性連接子不同，為酶切連接子，可被腫瘤細(xì)胞上調(diào)表達(dá)的酶選擇性裂解，因此在血液循環(huán)中更加能穩(wěn)定，減少了血液循環(huán)中的細(xì)胞毒載荷釋放，避免了脫靶毒性。Dato-DXd的藥物抗體比（DAR）為4，均質(zhì)性好，擴(kuò)大了治療窗，限制了藥物毒性。在藥代動力學(xué)方面，Dato-DXd半衰期更長，為4.8天，給藥間隔較其他TROP2 ADC更長，是當(dāng)前首個(gè)實(shí)現(xiàn)3周給藥1次的便捷頻率TROP2 ADC。

△Dato-DXd的結(jié)構(gòu)及機(jī)制

在臨床數(shù)據(jù)方面，TROPION-Breast01研究顯示，對于HR+晚期乳腺癌，在接受1-2線化療后，Dato-DXd與研究者選擇的化療方案（ICC）相比，mPFS由4.9個(gè)月提升至6.9個(gè)月（HR, 0.63, 95% CI 0.52, 0.76; P<0.0001）。在安全性方面Dato-DXd較ICC也有明顯改善，≥3級不良事件發(fā)生率為21% vs 45%[10]。TROPION-Breast01研究入組了83例中國患者，Dato-DXd與ICC組的mPFS為8.1個(gè)月 vs 4.2個(gè)月（HR, 0.54, 95% CI 0.30,0.96; P=0.0329），為中國人群帶來了明確獲益[11]。

△TROPION-Breast01研究全人群PFS[10]

基于Dato-DXd在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及臨床循證等一系列表，其已獲批用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療且在晚期疾病階段接受過至少一線化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（定義為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌成人患者。同時(shí)，Dato-DXd也獲得了《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南2025v4》[12]、《ESMO轉(zhuǎn)移性乳腺癌在線指南v1.2》[13]、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南 2025》[14]等國內(nèi)外指南的相應(yīng)推薦。

專家簡介

- 王樹森 教授 -

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心乳腺癌單病種首席專家

• 香港大學(xué)臨床腫瘤學(xué)系榮譽(yù)教授

• 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員

• 中國研究型醫(yī)院協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會乳腺癌專委會主任委員

• 廣東省癌癥中心乳腺癌診療質(zhì)量控制專家委員會主任委員

• 廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員

• 現(xiàn)在主要從事乳腺癌內(nèi)科的精準(zhǔn)治療、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療。

• 主持國自然重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)、面上項(xiàng)目1項(xiàng)，省科技廳項(xiàng)目3項(xiàng)，獲國家科技重大專項(xiàng)資助1項(xiàng)。

• 主編教材《臨床腫瘤學(xué)（clinical oncology）》，參編教材或?qū)Ｖ嗖俊?/strong>

• 作為主要執(zhí)筆人或參與者制定了多項(xiàng)國家級的乳腺癌診療相關(guān)指南。

• 在國內(nèi)外期刊以第一作者或通訊作者發(fā)表論文多篇， 其中近年以來以第一作者或通訊作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等雜志發(fā)表SCI論文多篇。

• 作為主要研究者牽頭發(fā)起多中心臨床研究30多項(xiàng)，其中包括I期臨床試驗(yàn)6項(xiàng)目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心臨床試驗(yàn)多項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

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[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

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[12] NCCN Guidelines 2025.v4 Invasive Breast Cancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

[13] A Gennari, D Martins-Branco, D Trapani, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline, v1.2 April 2025. Available at: https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-her2-de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/hr-her2-mbc-progressive-disease-not-candidate-for-endocrine-therapy-targeted-therapy

[14] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南 2025. 北京:人民衛(wèi)生出版社. 2025.04.

審校：Luna

排版：Mythero

執(zhí)行：Atai

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