編者按

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）兼具精準靶向治療作用以及細胞毒作用，在乳腺癌治療的發(fā)展史上具有舉足輕重的地位。從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，乳腺癌在ADC的快速發(fā)展下，預后在不斷提升，為越來越廣泛的患者群體帶來了新的希望。在眾多ADC中，依托DXd平臺涌現的新型ADC向著更早期、更多靶點擴張版圖，譜繪ADC時代藍圖。值此之際，特邀中山大學腫瘤防治中心王樹森教授回望乳腺癌ADC發(fā)展史，為ADC時代的臨床診療、未來發(fā)展指引方向。

ADC藥物以兼具靶向和細胞毒效果的特性，為乳腺癌治療發(fā)揮了重要作用。請您盤點一下ADC藥物的研發(fā)歷程？

王樹森 教授

中山大學腫瘤防治中心

眾所周知，在多種腫瘤中，化療作為傳統(tǒng)治療手段依舊非常重要，但因其選擇性差、毒副反應嚴重，在臨床實踐中存在著非常明顯的缺點。如何將化療藥物精準靶向遞送到腫瘤部位或腫瘤細胞中，一直是腫瘤治療的夢想，基于該理念，ADC應運而生。

1913年，德國Paul Ehrilch教授提出了“魔法子彈”概念，即將毒素安裝在靶向癌細胞的載體上，以精準殺傷癌細胞而不影響健康細胞，初步形成了ADC概念的雛形[1]。20世紀六七十年代，單克隆抗體技術的成熟推動了ADC向前發(fā)展。直至2000年，全球首款ADC終于進入臨床實踐。隨后，在ADC技術平臺的發(fā)展下，ADC進入了快速發(fā)展通道，多款ADC相繼獲批，并有更多新型ADC步入研發(fā)階段，令人期待。

從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，不同靶點ADC的研發(fā)對乳腺癌治療帶來了怎樣的變化？

王樹森 教授

中山大學腫瘤防治中心

從抗HER2 ADC到TROP2 ADC，確實為乳腺癌的治療帶來了巨大變化。抗HER2 ADC治療乳腺癌作用顯著。乳腺癌領域首款抗HER2 ADC恩美曲妥珠單抗（T-DM1）的EMILIA研究顯示，T-DM1較既往標準治療方案可以顯著改善中位無進展生存期（mPFS），成為首個針對HER2陽性乳腺癌的ADC[2]。隨后ADC陸續(xù)上市，第三代抗HER2 ADC德曲妥珠單抗（T-DXd）立足DESTINY-Breast系列研究，在HER2陽性乳腺癌二線及其后治療取得成功。尤其是DESTINY-Breast03研究中T-DXd較T-DM1療效進一步提升，確立了T-DXd二線標準治療地位[3]。在早期HER2陽性乳腺癌領域，KATHERINE研究顯示T-DM1輔助治療較傳統(tǒng)大分子單抗可以進一步提升療效[4]。新型ADC T-DXd與T-DM1頭對頭對比用于HER2乳腺癌輔助治療的DESTINY-Breast05研究[5]，T-DXd用于新輔助治療的DESTINY-Breast11研究也均顯示了卓越的療效[6]。

HER2陽性約占全人群的20~25%，HER2低表達約占三陰性乳腺癌（TNBC）的1/3，約占HR+/HER2-乳腺癌的60~70%。TROP2表達相較于HER2表達比例更高，TNBC患者中TROP2陽性率超過90%，HR+乳腺癌的陽性率超過80%，適用于更廣泛的人群[7,8]。針對TROP2 ADC，已有數款ADC取得成功，包括戈沙妥珠單抗（SG）、蘆康沙妥珠單抗（SKB264）、德達博妥單抗（Dato-DXd）。

上述聚焦不同靶點的ADC逐步改變了臨床實踐，提供了更多治療選擇，改善了乳腺癌整體治療效果。

以T-DXd為代表的抗HER2 ADC和以Dato-DXd為代表的TROP2 ADC均改寫了乳腺癌治療格局，請您談談依托DXd平臺研發(fā)的ADC具有怎樣的優(yōu)勢？

王樹森 教授

中山大學腫瘤防治中心

針對HER2的T-DXd和針對TROP2的Dato-DXd都取得了巨大成功，主要得益于DXd平臺，該平臺可謂ADC研發(fā)史上最成功的平臺之一。據我所知，研究人員在2010年建立了ADC團隊，2019年首款依托DXd平臺的T-DXd即基于DESTINY-Breast01研究宣告上市。彼時該研究在前序中位6線治療的非常晚期的HER2陽性乳腺癌患者中，取得了高達60.9%的客觀緩解率（ORR），將DXd平臺一炮打響[9]。

目前，DXd平臺從HER2、TROP2靶點出發(fā)，向更廣泛的靶點、更早期的應用方向不斷拓展。在細胞毒載荷方面，DXd本身抗腫瘤活性強，是SN38的10倍，作為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，與乳腺癌常用的蒽環(huán)、紫杉類機制不重合，不易耐藥，因此在乳腺癌領域具有非常好的開發(fā)前景。在連接子方面，基于其可裂解的特性，DXd憑借自身脂溶性具有了強大的旁觀者效應，是DXd平臺的又一大優(yōu)勢。隨著DXd平臺相關ADC的不斷問世以及臨床對其應用經驗的積累，我們對其不良反應的處理經驗也較為成熟。

總之，DXd平臺在靶點、抗原的選擇，連接子可裂解特性，細胞毒載荷應用等方面為ADC研發(fā)打下了堅實的基礎。我們特別期待未來DXd平臺能夠研發(fā)出一款又一款出色的ADC，造福廣大腫瘤患者。

近期上市的Dato-DXd在機制及臨床應用方面具有怎樣的特點？

王樹森 教授

中山大學腫瘤防治中心

在結構與機制方面，Dato-DXd作為一種新型的TROP2 ADC，其結構優(yōu)化的目的是選擇性誘導腫瘤細胞凋亡，并減少細胞毒載荷的全身暴露量。Dato-DXd靶向TROP2的抗體部分經過結構優(yōu)化，增加了在病灶部位高表達區(qū)域結合效果，減少了抗體在正常組織中的結合，實現了細胞毒載荷的精準遞送。細胞毒載荷DXd與SN38同屬拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，但活性是SN38的10倍，游離后半衰期更短，能夠快速代謝，更加安全。DXd能夠透過細胞膜，引發(fā)相應的DNA損傷和細胞凋亡，從而破壞靶向的腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境的臨近細胞，發(fā)揮旁觀者效應。其四肽連接子與傳統(tǒng)的pH敏感性連接子不同，為酶切連接子，可被腫瘤細胞上調表達的酶選擇性裂解，因此在血液循環(huán)中更加能穩(wěn)定，減少了血液循環(huán)中的細胞毒載荷釋放，避免了脫靶毒性。Dato-DXd的藥物抗體比（DAR）為4，均質性好，擴大了治療窗，限制了藥物毒性。在藥代動力學方面，Dato-DXd半衰期更長，為4.8天，給藥間隔較其他TROP2 ADC更長，是當前首個實現3周給藥1次的便捷頻率TROP2 ADC。

△Dato-DXd的結構及機制

在臨床數據方面，TROPION-Breast01研究顯示，對于HR+晚期乳腺癌，在接受1-2線化療后，Dato-DXd與研究者選擇的化療方案（ICC）相比，mPFS由4.9個月提升至6.9個月（HR, 0.63, 95% CI 0.52, 0.76; P<0.0001）。在安全性方面Dato-DXd較ICC也有明顯改善，≥3級不良事件發(fā)生率為21% vs 45%[10]。TROPION-Breast01研究入組了83例中國患者，Dato-DXd與ICC組的mPFS為8.1個月 vs 4.2個月（HR, 0.54, 95% CI 0.30,0.96; P=0.0329），為中國人群帶來了明確獲益[11]。

△TROPION-Breast01研究全人群PFS[10]

基于Dato-DXd在結構設計及臨床循證等一系列表，其已獲批用于治療既往接受過內分泌治療且在晚期疾病階段接受過至少一線化療的不可切除或轉移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（定義為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌成人患者。同時，Dato-DXd也獲得了《美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南2025v4》[12]、《ESMO轉移性乳腺癌在線指南v1.2》[13]、《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2025》[14]等國內外指南的相應推薦。

專家簡介

- 王樹森 教授 -

• 中山大學腫瘤防治中心乳腺癌單病種首席專家

• 香港大學臨床腫瘤學系榮譽教授

• 主任醫(yī)師、博士生導師

• 中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員

• 中國研究型醫(yī)院協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常務委員

• 廣東省臨床醫(yī)學學會乳腺癌專委會主任委員

• 廣東省癌癥中心乳腺癌診療質量控制專家委員會主任委員

• 廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員

• 現在主要從事乳腺癌內科的精準治療、化療、內分泌治療及靶向治療。

• 主持國自然重點項目1項、面上項目1項，省科技廳項目3項，獲國家科技重大專項資助1項。

• 主編教材《臨床腫瘤學（clinical oncology）》，參編教材或專著多部。

• 作為主要執(zhí)筆人或參與者制定了多項國家級的乳腺癌診療相關指南。

• 在國內外期刊以第一作者或通訊作者發(fā)表論文多篇， 其中近年以來以第一作者或通訊作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等雜志發(fā)表SCI論文多篇。

• 作為主要研究者牽頭發(fā)起多中心臨床研究30多項，其中包括I期臨床試驗6項目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心臨床試驗多項。

參考文獻：

[1] Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer. 2008;8(6):473-480. doi:10.1038/nrc2394

[2] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791. doi:10.1056/NEJMoa1209124

[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

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[5] Charles E. Geyer, Yeon Hee Park ,Zhi-Ming Shao , et al. LBA1 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) primary breast cancer (BC) with residual invasive disease after neoadjuvant therapy (tx): Interim analysis of DESTINY-Breast05. 2025 ESMO LBA1.

[6] Nadia Harbeck et al. DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecanalone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumabvs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer.2025 ESMO Presentation 291O.

[7] Manna M, Brabant M, Greene R, et al. Canadian Expert Recommendations on Safety Overview and Toxicity Management Strategies for Sacituzumab Govitecan Based on Use in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Curr Oncol. 2024;31(9):5694-5708. Published 2024 Sep 21. doi:10.3390/curroncol31090422

[8] Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110. doi:10.1002/ddr.21870

[9] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621. doi:10.1056/NEJMoa1914510

[10] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

[11] Qingyuan Zhang, Shunsen Wang, Zefei Jiang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort[EB/OL]. ESMO Asia 2024. Abstract 38MO.

[12] NCCN Guidelines 2025.v4 Invasive Breast Cancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

[13] A Gennari, D Martins-Branco, D Trapani, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline, v1.2 April 2025. Available at: https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-her2-de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/hr-her2-mbc-progressive-disease-not-candidate-for-endocrine-therapy-targeted-therapy

[14] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2025. 北京:人民衛(wèi)生出版社. 2025.04.

審校：Luna

排版：Mythero

執(zhí)行：Atai

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