當(dāng)你站上體重秤，為上升的數(shù)字發(fā)愁時，可能不知道，你身體里的脂肪組織正在悄悄發(fā)生一場危險的 “質(zhì)變”。肥胖不僅僅是脂肪細(xì)胞變多變大，更糟糕的是，脂肪會變硬、發(fā)炎、功能失調(diào)——這一過程被稱為“脂肪組織纖維化”。

想象一下，原本柔軟有彈性的脂肪，逐漸被堅硬的瘢痕組織取代，就像新鮮海綿變成了干硬的海綿磚。這不僅讓你減肥更加困難，更是引發(fā)胰島素抵抗、2 型糖尿病、心血管疾病等一系列代謝問題的重要推手。

據(jù)統(tǒng)計，全球超過 6.5 億成年人患有肥胖，中國成人超重及肥胖率已超過 50%，而脂肪纖維化，正成為連接肥胖與代謝綜合征的 “隱形橋梁”。如今，發(fā)表于 2025 年

Protein & Cell

脂肪組織并非一堆被動的能量倉庫，而是一個充滿動態(tài)細(xì)胞的復(fù)雜器官。其中，脂肪生成干細(xì)胞與前體細(xì)胞（ASPCs）扮演著雙重角色：它們既能分化為新的脂肪細(xì)胞，幫助健康儲脂；也可能 “黑化” 為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度生產(chǎn)者，導(dǎo)致纖維化。

這項研究首次利用單細(xì)胞 RNA 測序技術(shù)，在 ASPCs 群體中鑒定出一個此前未被發(fā)現(xiàn)的特殊亞群（ASPC2），這個亞群高度富集 ECM 功能相關(guān)基因，堪稱脂肪組織里的 “纖維化工兵隊”，專門負(fù)責(zé)生產(chǎn)讓脂肪變硬的 ECM 蛋白，而在這支 “工兵隊” 中，一個名為

Fibulin-7

FBLN7 是一種分泌型糖蛋白，在肥胖小鼠的 PDGFRα? ASPCs 中表達(dá)量大幅升高；人體數(shù)據(jù)同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)：肥胖人群內(nèi)臟脂肪中的 FBLN7 水平明顯增加，且與血糖、血脂、體重指數(shù)（BMI）等臨床代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，更關(guān)鍵的是，F(xiàn)BLN7 的升高并非肥胖的 “后遺癥”，而是在高脂飲食喂養(yǎng) 6 周后就開始顯著上調(diào)，是脂肪纖維化的 “早期驅(qū)動者”。

更值得關(guān)注的是，研究還發(fā)現(xiàn)了人類 FBLN7 的一個錯義變異（V99E），由于 FBLN7 的第 99 位氨基酸在人、鼠等物種中高度保守，攜帶這個變異的人胰島素敏感性顯著提升，血糖水平更低，進(jìn)一步證實了 FBLN7 對代謝的關(guān)鍵調(diào)控作用。

為了驗證 FBLN7 是否是脂肪纖維化的 “開關(guān)”，研究人員開展了關(guān)鍵的功能性實驗。他們培育了 ASPCs 特異性敲除 FBLN7 的小鼠，當(dāng)這些小鼠被喂食高熱量飲食后，與正常肥胖小鼠相比，出現(xiàn)了驚人的變化：脂肪組織纖維化程度明顯減輕，炎癥反應(yīng)大幅降低，全身代謝健康顯著改善。

這些小鼠的內(nèi)臟脂肪展現(xiàn)出健康的增生性擴(kuò)張（即脂肪細(xì)胞數(shù)量增多而非體積異常增大），血清中有益代謝的脂聯(lián)素水平升高，肝臟脂肪沉積明顯減少，有效避免了脂肪肝的發(fā)生，即使面對熱量過剩的壓力，脂肪組織仍能保持相對柔軟和功能正常，這直接證明阻斷 FBLN7 就能有效防止脂肪 “變硬”。

反之，若在脂肪組織中局部過表達(dá) FBLN7，小鼠則會出現(xiàn)纖維化加劇、胰島素抵抗、血脂紊亂等問題，進(jìn)一步印證了 FBLN7 的促纖維化作用。

單細(xì)胞RNA測序揭示，肥胖小鼠脂肪組織中PDGFRα+脂肪干細(xì)胞前體細(xì)胞（ASPCs）內(nèi)的FBLN7表達(dá)上調(diào)

FBLN7 究竟是如何引發(fā)纖維化的？研究人員揭開了其分子機(jī)制：FBLN7 就像一個 “信號放大器”，通過自身的 EGF 樣鈣結(jié)合結(jié)構(gòu)域緊緊 “抓住” 血栓反應(yīng)蛋白-1（TSP1），這種結(jié)合能減少 TSP1 的泛素化降解，顯著增強(qiáng)其蛋白穩(wěn)定性；穩(wěn)定的 TSP1 進(jìn)而 “喚醒” 原本處于休眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），使其變?yōu)榛钚孕问?；活?TGF-β 會激活下游的 TGFBR1/Smad 信號通路，最終像 “指令” 一樣驅(qū)動膠原等 ECM 成分瘋狂沉積，讓脂肪組織失去彈性、逐漸變硬。

更有趣的是，這一過程還存在正反饋循環(huán)：激活的 Smad3 會進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)一步上調(diào) TSP1 的轉(zhuǎn)錄，持續(xù)放大纖維化信號。

理論機(jī)制的闡明為治療干預(yù)提供了可能，研究團(tuán)隊開發(fā)的抗 FBLN7 中和抗體，展現(xiàn)出極高的特異性——它只針對 FBLN7，不影響其他 fibulin 家族蛋白的正常功能。

在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中，這種抗體不僅顯著減少了脂肪組織的膠原沉積和炎癥浸潤，還改善了小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性，降低了血脂水平，減輕了肝臟脂肪變性，為臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實的實驗基礎(chǔ)。

脂肪纖維化之所以危險，是因為它會形成一系列惡性循環(huán)：纖維化限制了脂肪組織的健康擴(kuò)張，導(dǎo)致脂肪異位沉積在肝臟、肌肉等非脂肪組織；同時，纖維化的脂肪組織會釋放更多炎癥因子，干擾胰島素信號傳導(dǎo)，加劇胰島素抵抗；而炎癥和缺氧又會進(jìn)一步促進(jìn)纖維化，讓脂肪組織徹底失去正常功能。

更重要的是，纖維化的脂肪組織就像被 “硬化” 的倉庫，既無法容納新的脂肪細(xì)胞，也難以動員儲存的脂肪供能，這也是很多人陷入 “減肥平臺期”、減脂困難的重要原因。

這項研究為肥胖及相關(guān)代謝疾病的治療開辟了全新思路：傳統(tǒng)干預(yù)多聚焦于減少脂肪數(shù)量（減肥）或改善脂肪功能（運動、藥物），而新興策略則是直接靶向脂肪纖維化過程，恢復(fù)脂肪組織的彈性與功能。

后疫情時代，肥胖及相關(guān)代謝疾病已成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)，而 FBLN7 這一關(guān)鍵靶點的發(fā)現(xiàn)，讓我們離 “精準(zhǔn)干預(yù)代謝疾病” 的目標(biāo)更近了一步?；蛟S不久的將來，醫(yī)生不僅能幫你減輕體重，還能通過靶向藥物改善你脂肪組織的 “質(zhì)地”，讓減肥更輕松，健康更持久。

參考資料：

[1]Hairong Yu, Fan Yang, Dandan Yan, et al. Fibulin-7 in progenitor cells promotes adipose tissue fibrosis and disrupts metabolic homeostasis in obesity. Protein & Cell,2025. DOI:10.1093/procel/pwaf084.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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