解析MG治療困境，笪宇威教授解讀精準(zhǔn)診療新方向。

重癥肌無力（MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)、獲得性的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）疾病，其核心特征是骨骼肌無力和易疲勞性[1]。當(dāng)肌無力癥狀超出眼外肌范圍，累及到球部（如吞咽、構(gòu)音）、四肢和軀干肌肉時，即稱為全身型重癥肌無力（ MG），gMG約占所有MG病例的85%，是MG中最常見的亞型[2]。此類患者在臨床上常常面臨哪些治療困境？隨著當(dāng)前研究進(jìn)展又有哪些破局之法？針對這些問題，醫(yī)學(xué)界有幸邀請到首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院笪宇威教授就gMG治療困境、MG指南更新及gMG治療新策略等方面進(jìn)行了深度分享。

起效慢、不良反應(yīng)明顯：傳統(tǒng)治療方案局限凸顯靶向治療需求

針對gMG治療困境，笪宇威教授指出，盡管大部分患者在常規(guī)非特異性免疫治療（激素和非激素類免疫抑制劑）下可明顯改善癥狀，但這些藥物存在明顯的局限性。首當(dāng)其沖的是長期口服糖皮質(zhì)激素所帶來的不良反應(yīng)，激素治療的并發(fā)癥會進(jìn)一步增加疾病治療的負(fù)擔(dān)，同時有10%~20%的患者對常規(guī)免疫治療藥物反應(yīng)有限，不能耐受藥物不良反應(yīng)或存在激素禁忌癥的患者會陷入治療困境，從而發(fā)展成為“難治性gMG ”[3]。其次，非特異性免疫抑制劑雖具有廣譜抑制作用，但通常起效較慢，如硫唑嘌呤需要6~12個月起效，嗎替麥考酚酯要2~12個月等[4]，且存在導(dǎo)致骨髓抑制、增加感染及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

此外，由于MG具有高度異質(zhì)性，不同患者對藥物的反應(yīng)差異較大，部分患者療效不佳或無法耐受副作用，導(dǎo)致臨床醫(yī)生難以在治療初期為其選擇精準(zhǔn)有效的治療方案。此外，病程長、疾病易復(fù)發(fā)以及藥物的副作用，還可能進(jìn)一步引發(fā)患者焦慮、抑郁等心理問題，嚴(yán)重影響了其生活質(zhì)量。因此，臨床上急需應(yīng)用精準(zhǔn)、高效、安全性良好的治療藥物。

以機(jī)制為基，靶向藥物開啟精準(zhǔn)治療gMG新路徑

目前，gMG的靶向治療藥物主要分為以下幾類[5]：

• FcRn拮抗劑：如艾加莫德，通過阻斷Fc受體（FcRn）與IgG的相互作用，加速自身抗體的降解，從而降低致病性抗體水平。

• 靶向B細(xì)胞治療：包括靶向B細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原（CD）20 單抗，如利妥昔單抗，以及CD19單抗，如伊奈利珠單抗，以及靶向B細(xì)胞活化因子，如泰它西普等。

• 補(bǔ)體抑制劑：如依庫珠單抗、瑞利珠單抗等，通過高親和力特異性結(jié)合人類末端補(bǔ)體蛋白 C5，阻斷C5裂解成C5a和C5b，從而有效抑制C5a誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞趨化性和C5b誘導(dǎo)的膜攻擊復(fù)合物的形成。

gMG 是一種由補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其核心發(fā)病機(jī)制在于機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，這些抗體錯誤地攻擊并阻斷神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體（AChR），損害其正常功能，導(dǎo)致肌肉收縮功能障礙。與此同時，該類自身抗體可激活補(bǔ)體系統(tǒng) ——免疫系統(tǒng)中通常用于清除病原體和受損細(xì)胞的防御機(jī)制——反而引發(fā)對自身健康

肌肉細(xì)胞的攻擊，造成補(bǔ)體過度活化，最終導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭發(fā)生免疫損傷[1,6]。 在我國今年發(fā)布了《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025 版）》中提出以“最小癥狀表現(xiàn)（MSE）”為核心目標(biāo)，要求MG-ADL評分0-1分，且治療相關(guān)不良反應(yīng)（CTCAE）不超過1級，或潑尼松用量控制在5~10 mg/d[5]。同時，指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了長期維持治療的重要性。

瑞利珠單抗的臨床研究數(shù)據(jù)與指南目標(biāo)具有相關(guān)性。三期研究顯示，患者用藥一周后MG-ADL及QMG評分即獲改善，中位時間2.1周MG-ADL評分降低≥2分，中位時間4.1周改善≥3分[7]。同時研究還顯示瑞利珠單抗治療138周時，62.8%的患者可將每日潑尼松用量控制于10mg以下，表明其能有助于激素減量[8]。在維持治療方面，與接受治療前相比，CHAMPION MG OLE數(shù)據(jù)顯示治療60周時臨床惡化事件發(fā)生率顯著降低71.3%（P＜0.0001），164周內(nèi)癥狀持續(xù)改善，證實(shí)其持久緩解癥狀的優(yōu)勢[8,9]。

在GMG成人患者的Ⅲ期研究顯示，艾加莫德相比于安慰劑而言，達(dá)到MG-ADL持續(xù)應(yīng)答（第1個治療周期中MG-ADL評分改善≥2分且持續(xù)≥4 周）的患者比例更高（P<0.000 1）。艾加莫德的長期療效及安全性開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（ADAPT+）數(shù)據(jù)顯示，在平均研究持續(xù)時間548 d中，無論患者是否為AChR抗體陽性，均可觀察到具有臨床意義的MG-ADL和QMG評分改善，且長期治療未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件風(fēng)險[5]。

RINOMAX研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利妥昔單抗500 mg單劑量治療可提高新發(fā)GMG 患者達(dá)到最小疾病表現(xiàn)（第 16 周 QMG 評分≤4 分且潑尼松劑量≤10 mg/d）的比例，且耐受性良好。在難治性 MG患者中，利妥昔單抗可改善臨床癥狀，延長復(fù)發(fā)時間，減少激素劑量。此外，利妥昔單抗在 MuSK-MG和青少年 GMG中具有顯著療效[5]。

總體而言，gMG靶向治療通過多種機(jī)制協(xié)同推進(jìn)，包括抗體清除、B細(xì)胞調(diào)節(jié)及補(bǔ)體抑制等途徑，共同為實(shí)現(xiàn)指南治療目標(biāo)及個體化治療提供了更多可能。

具體問題、具體分析，以證據(jù)為輔探討gMG臨床新路徑

基于現(xiàn)有臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗，補(bǔ)體抑制劑正在深刻改變gMG的治療策略，推動其從傳統(tǒng)階梯治療邁向早期靶向干預(yù)與個體化治療并重的新模式。在治療觀念上，笪宇威教授提出一定要“具體問題，具體分析”。對于高疾病活動度的gMG患者（如MGFA分型≥2b），尤其對于需要早期干預(yù)、快速控制病情的患者，補(bǔ)體抑制劑具有重要意義。此外，難治性、激素依賴或不耐受，以及存在其他免疫抑制劑禁忌癥的患者，也可考慮早期應(yīng)用靶向藥物，以盡快實(shí)現(xiàn)最小癥狀狀態(tài)（MMS），并尤其注意減少神經(jīng)肌肉接頭不可逆損傷的累積。同時即便是初治患者，若癥狀嚴(yán)重也應(yīng)盡早使用補(bǔ)體抑制劑以實(shí)現(xiàn)快速控制，減少不可逆性神經(jīng)肌肉損傷。

另一方面，長期管理模式的建立也至關(guān)重要。借助起效迅速、療效顯著且安全性良好的治療手段，有助于我們構(gòu)建“早期達(dá)標(biāo)—長期維持—減停激素”的完整治療路徑，為患者提供更持續(xù)、穩(wěn)定的病情控制。同時需結(jié)合患者具體情況、醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件及藥物可及性進(jìn)行綜合決策，逐步推動gMG治療向更精準(zhǔn)、安全、持久的方向發(fā)展。

結(jié)語

從傳統(tǒng)非特異性免疫治療的“起效慢、副作用明顯”，到靶向藥物的“精準(zhǔn)調(diào)控、快速達(dá)標(biāo)”，gMG的治療格局正隨機(jī)制研究的深入與指南的更新不斷演進(jìn)。2025版指南提出的“最小癥狀表現(xiàn)”目標(biāo)，不僅為臨床診療設(shè)立了清晰標(biāo)尺，更凸顯了“癥狀控制與安全耐受并重”的核心原則。

正如笪宇威教授所強(qiáng)調(diào)的，gMG治療需立足患者個體差異 —— 高活動度者需早期干預(yù)防損傷，難治性或不耐受者需精準(zhǔn)替代方案，初治重癥者更需快速控癥減風(fēng)險。未來，隨著靶向治療手段的成熟與長期管理經(jīng)驗的積累，“早期達(dá)標(biāo)、長期維持、安全減藥” 的診療路徑將愈發(fā)清晰，為更多gMG 患者破解“療效與安全失衡”的困境，助力其回歸高質(zhì)量生活。

參考文獻(xiàn)：

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[7]Habib AA, et al.Eur J Neurol. 2024 Dec;31(12):e16490.

[8]Vu TH, et al.Eur J Neurol. 2025.

[9]Meisel A,et al. J Neurol. 2023;270(8):3862-3875.

疫苗聲明：

所有使用依庫珠單抗和瑞利珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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審批編碼：CN-169003 過期日期： 2026-01-22

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