撰文 | 阿童木

在進化尺度上，人類及其他哺乳動物長期生活于食物供給并不穩(wěn)定的環(huán)境中，這一背景塑造了腸道對膳食脂肪極高的吸收效率，在正常生理條件下，腸道對膳食脂肪的吸收效率可高達95%。然而，在現(xiàn)代社會高脂食物長期充裕的背景下，這種高效吸收能力反而可能促成脂質過度積累，從而增加肥胖、胰島素抵抗及多種代謝性疾病的發(fā)生風險。

典型的西方飲食以高脂肪攝入為特征，其中長鏈飽和脂肪酸的比例顯著高于單不飽和和多不飽和脂肪酸【1】。由于缺乏雙鍵，飽和脂肪酸在理化性質和細胞效應上與不飽和脂肪酸存在顯著差異，常被認為可激活炎癥相關信號通路，并與心血管疾病和代謝紊亂密切相關。相比之下，單不飽和和多不飽和脂肪酸在多項流行病學和機制研究中顯示出對心血管系統(tǒng)和肝臟代謝的保護作用【2】。此外，脂肪酸還可根據?；滈L度分為短鏈、中鏈和長鏈亞型，不同鏈長賦予其在能量代謝、信號轉導及組織分布上的特異功能。然而，不同結構類型的脂肪酸在腸道吸收過程中是否被同等對待，以及這種潛在差異是否會進一步重塑整體代謝狀態(tài)，仍缺乏直接證據。

膽汁酸 是實現(xiàn)高效脂質吸收的關鍵分子。食物進入腸腔后，膽汁酸作為兩親性分子將以甘油三酯形式存在的脂質乳化為微小脂滴，隨后胃腸道脂酶將甘油三酯水解為單酰甘油和游離脂肪酸。膽汁酸在肝臟中由膽固醇經多步酶促反應合成，并與?；撬峄蚋拾彼峤Y合以提高水溶性；進入腸道后，又可在腸道微生物作用下轉化為多種次級膽汁酸【3】。盡管膽汁酸在化學結構上高度多樣，不同膽汁酸分子在脂質吸收過程中的具體功能分工，以及膽汁酸池的規(guī)模和組成如何決定不同脂肪酸的吸收命運， 目前仍不清楚 。

近日，加州大學洛杉磯分校 Thomas Q. de Aguiar Vallim 實驗室等在

Cell Metabolism

Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption

為研究膽汁酸在膳食脂肪吸收中的作用， 作者 采用AAV-CRISPR技術在成年小鼠肝臟中靶向破壞膽汁酸合成限速酶Cyp7a1，使膽汁酸池規(guī)模減少約一半；為了對比膽汁酸池調控的效果， 作者同步 使用脂酶抑制劑奧利司他 （ orlistat ） 阻斷脂肪水解。在西方飲食喂養(yǎng)條件下， Cyp7a1 敲除 小 鼠 的 體重和脂肪量 上升被顯著抑制 ，瘦 體型 得以維持，糞便能量排泄增加，而食物攝入量和能量消耗并無明顯變化，提示 Cyp7a1敲除主要通過減少腸道 脂肪 吸收 而 預防肥胖 。相比之下，orlistat雖同樣增加糞便能量排泄，卻誘發(fā)明顯的補償性進食，最終未能 抑制 體重增長。 而 在已形成肥胖的小鼠中，肝臟 敲除 Cyp7a1同樣能夠抑制體重進一步增加，該效應持續(xù)存在，且未引發(fā)進食補償。這表明，不同方式操控脂肪吸收可對能量平衡產生本質不同的調控結果。

為解釋兩種干預在食物攝入上的差異，研究進一步分析了多種已知參與饑餓與飽腹調控的循環(huán)激素水平。 結果表明， Cyp7a1 敲除會 顯著增強餐后GLP-1和PYY 激素的 分泌，與飽腹感增強相一致；而orlistat僅輕度提升 PYY ，GLP-1基本不變。該差異并非由碳水化合物刺激驅動，在葡萄糖負荷條件下兩組GLP-1反應相似，但Cyp7a1組葡萄糖 耐受 改善，顯示減少膽汁酸池具有超出腸促胰激素釋放的代謝益處。這些結果提示， 兩種干預在食物攝入上的差異，很大程度上與其對腸促激素反應的影響方式不同有關。

機制上，降低膽汁酸 可 延緩脂質在小腸近端的吸收，使更多游離脂肪酸遞送至富含L細胞的遠端腸道，從而激活長鏈脂肪酸受體GPR120，部分介導GLP-1的增強反應。相比之下，orlistat處理下未吸收脂質多以未水解形式存在，難以有效刺激遠端內分泌細胞。 此外， 腸道菌群組成變化相對有限，雖出現(xiàn)部分抗炎菌豐度升高，但整體多樣性未顯著改變，難以解釋主要代謝表型。這表明， 盡管兩種干預均可降低脂肪吸收，其對體重調控、進食行為及腸道內分泌反應的影響路徑并不相同 。

在肝臟層面，Cyp7a1 敲除會 減少總脂質和甘油三酯積累，且未引起肝細胞損傷。多數(shù)甘油三酯 種類 下降，但富含多不飽和脂肪酸的 脂質類別相 對保留，使肝臟脂質組成向多不飽和脂肪酸富集。相比之下，orlistat導致幾乎所有脂肪酸廣泛下降，并伴隨脂生成通路顯著激活。血漿和脂肪組織的脂質變化與肝臟一致，顯示 膽汁酸減少可引發(fā)全身脂質組成的系統(tǒng)性重塑 。

利用不可吸收標記物SPB的定量分析表明， Cyp7a1 缺失 可 選擇性降低飽和脂肪酸吸收 ，且鏈長越長下降越明顯；單不飽和脂肪酸影響較小，多不飽和脂肪酸吸收幾乎不變。相反，orlistat對各類脂肪酸呈現(xiàn)均勻而顯著的吸收抑制。該差異解釋了兩種干預在肝臟脂質組成和代謝 表型 上的根本不同。

進一步 研究 表明， Cyp7a1缺失 導致的 脂肪酸吸收差異 ， 源于其在膽汁混合膠束中的溶解能力不同 。體外實驗顯示，無論在小鼠還是人類膽汁中，飽和脂肪酸的溶解能力均顯著低于不飽和脂肪酸，且溶解度隨鏈長增加而下降。通過系統(tǒng)改變膽汁酸組成，研究確定膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）是高效去垢劑，而鼠膽酸（MCA）溶解能力較弱。補充實驗和人類腸類器官模型進一步驗證，?；撬峤Y合的CA可優(yōu)先促進多不飽和脂肪酸進入膠束并被上皮攝取，從而驅動選擇性吸收。

綜上所述，本研究揭示了 膽汁酸在膳食脂肪酸差異攝取中的核心調控作用。通過降低膽汁酸池規(guī)模并改變其組成，可在不抑制脂酶的前提下選擇性排斥飽和脂肪酸，同時保留多不飽和脂肪酸吸收，增強飽腹激素分泌并改善整體代謝狀態(tài) 。這一發(fā)現(xiàn)為代謝疾病的營養(yǎng)與藥理干預提供了新的理論 依據 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.010

制版人： 十一

參考文獻

1. Cordain, L., et al. (2005). Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century.Am. J. Clin.Nutr.81, 341–354.

2. Wu, J.H.Y., et al. (2019). Dietary fats and cardiometabolic disease: mechanisms and effects on risk factors and outcomes.Nat. Rev. Cardiol.16, 581–601.

3. de Aguiar Vallim, T.Q., et al. (2013). Pleiotropic roles of bile acids in metabolism.Cell Metab.17, 657–669.

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