撰文 | 格格

DNA甲基化分類(lèi)在神經(jīng)腫瘤學(xué)診斷中的應(yīng)用日益重要。世界衛(wèi)生組織（WHO）2021年發(fā)布的第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類(lèi)將DNA甲基化分析列為準(zhǔn)確診斷多種腫瘤類(lèi)型的重要方法【1】。甲基化分析不受觀察者間差異和假設(shè)驅(qū)動(dòng)檢測(cè)的限制，能夠提供更準(zhǔn)確和穩(wěn)定的腫瘤分類(lèi)。此外，甲基化分析不僅可以進(jìn)行分類(lèi)，還可以提供拷貝數(shù)變異（CNV）數(shù)據(jù)和MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)等預(yù)后信息，有助于臨床決策。

近日， 來(lái)自德國(guó)海德堡兒童癌癥中心的Felix Sahm和David T.W. Jones研究團(tuán)隊(duì) 合作 在CancerCell雜志發(fā)表題為Advancing CNS tumor diagnostics with expanded DNA methylation-basedclassification的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種基于DNA甲基化技術(shù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤分類(lèi)方法，名為海德堡CNS腫瘤甲基化分類(lèi)器 (v12.8)。該分類(lèi)在先前版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)展，將識(shí)別的實(shí)體從91個(gè)類(lèi)別擴(kuò)展到184個(gè)亞類(lèi)別，并引入了分層結(jié)構(gòu)，以更好地反映腫瘤實(shí)體之間的復(fù)雜生物學(xué)關(guān)系。

首先，研究人員在v11版本的參考集基礎(chǔ)上，結(jié)合超過(guò)16萬(wàn)個(gè)樣本的數(shù)據(jù)庫(kù)，將v12.8版本的參考集擴(kuò)展到7,495個(gè)CNS 甲基化譜。通過(guò)t-SNE和UMAP降維分析，發(fā)現(xiàn)了新的、獨(dú)特的聚類(lèi)，這些聚類(lèi)在v11版本中無(wú)法分類(lèi)。結(jié)合分子特征和臨床數(shù)據(jù)，研究人員將這些新的聚類(lèi)識(shí)別為新的亞類(lèi)，并對(duì)現(xiàn)有的亞類(lèi)進(jìn)行細(xì)化，最終將亞類(lèi)總數(shù)擴(kuò)展到184個(gè)。為了反映腫瘤實(shí)體之間的復(fù)雜生物學(xué)關(guān)系，研究人員引入了四級(jí)層次結(jié)構(gòu)，包括亞類(lèi)、類(lèi)別、家族和超家族，對(duì)每個(gè)實(shí)體進(jìn)行證據(jù)水平標(biāo)注，以指導(dǎo)對(duì)實(shí)體信息的理解和對(duì)當(dāng)前WHO分類(lèi)的一致性。

接著，研究人員使用隨機(jī)森林方法訓(xùn)練 該 分類(lèi) 器 ，并通過(guò)5折嵌套交叉驗(yàn)證方案評(píng)估其性能，發(fā)現(xiàn)所有亞類(lèi)的平衡準(zhǔn)確率均超過(guò)0.75，其中175個(gè)亞類(lèi)的平衡準(zhǔn)確率超過(guò)0.9。此外，分類(lèi)器為每個(gè)預(yù)測(cè)提供概率置信度分?jǐn)?shù)，并通過(guò)計(jì)算互斥亞類(lèi)的概率總和來(lái)計(jì)算父類(lèi)別的概率，從而在更高層級(jí)提供更穩(wěn)健的診斷指導(dǎo)。v12.8分類(lèi)器在所有亞類(lèi)中均實(shí)現(xiàn)了95%的亞類(lèi)級(jí)別準(zhǔn)確率，并且校準(zhǔn)良好的概率估計(jì)優(yōu)于v11分類(lèi)器。

在97,213個(gè)CNS腫瘤樣本中，v12.8分類(lèi)器成功地將以前無(wú)法分類(lèi)的病例歸類(lèi)到新發(fā)現(xiàn)的亞類(lèi)和一些現(xiàn)有類(lèi)別中，從而提高了分類(lèi)的準(zhǔn)確性。v12.8分類(lèi)器對(duì)以前識(shí)別的實(shí)體還提供了更穩(wěn)健的分類(lèi)，并證明了其在以前建立實(shí)體中的更高置信度。表明v12.8超越了v11并解決了以前無(wú)法分類(lèi)的腫瘤。

最后，研究人員通過(guò)分析MNP 2.0研究中的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)每個(gè)亞類(lèi)的生存曲線(xiàn)都不同，突出了有意義的預(yù)后差異。此外，一些被常規(guī)組織病理學(xué)診斷為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）的腫瘤，在考慮甲基化結(jié)果后被歸類(lèi)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG），并且這些患者的預(yù)后更好。在另一個(gè)大型腦膜瘤研究中，研究人員將DNA甲基化家族分配與WHO組織學(xué)分級(jí)和染色體CNV數(shù)據(jù)相結(jié)合，開(kāi)發(fā)了一種整合的分子形態(tài)學(xué)評(píng)分，該評(píng)分在風(fēng)險(xiǎn)分層方面顯著優(yōu)于單獨(dú)的 WHO分級(jí)。表明DNA甲基化分類(lèi)可以更準(zhǔn)確地分類(lèi)腫瘤，并用于改進(jìn)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。

圖一 擴(kuò)展DNA甲基化分類(lèi)推進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷

總之，海德堡CNS腫瘤甲基化分類(lèi)器v12.8是一個(gè)強(qiáng)大的工具，可以更準(zhǔn)確地分類(lèi)CNS腫瘤，并具有預(yù)后相關(guān)性。該分類(lèi)器為神經(jīng)腫瘤學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了重要的支持，并有望改善患者的治療效果 。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00495-7

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Louis, D.N., Perry, A., Wesseling, P., Brat, D.J., Cree, I.A., FigarellaBranger, D., Hawkins, C., Ng, H.K., Pfister, S.M., Reifenberger, G., et al. (2021). The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary.Neuro Oncol.23, 1231-1251.

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